INTERVAL - Intensiivisen harjoittelun kokeilu miehille, joilla on metastaattinen kastraattiresistentti eturauhassyöpä (INTERVAL)

Harjoittelu eturauhassyövän ei-farmakologisena lisähoitona:

Vähätoksisten adjuvanttitoimenpiteiden tunnistaminen ja arvioiminen, jotka voidaan yhdistää tavanomaiseen hoitoon eturauhassyöpää sairastavien miesten tulosten parantamiseksi, on ensisijainen tavoite, ja sillä voi olla suuri vaikutus eturauhassyövän kliiniseen ja kansanterveyteen. Tutkijat tekevät lyhyen yhteenvedon alla lupaavista havainnollisista, prekliinisistä ja pilottikliinisistä tiedoista, jotka tukevat hypoteesia, että liikunta parantaa yleistä eloonjäämistä ja terveyteen liittyvää elämänlaatua (QOL) edenneen eturauhassyöpää sairastavilla miehillä:

• Voimakas aerobinen harjoittelu diagnoosin jälkeen liittyi 60 %:n riskiin saada kuolemaan johtava eturauhassyöpä ja 49 %:n riski kuolleisuuteen kaikista syistä miehillä, joilla oli alun perin diagnosoitu paikallinen sairaus.
• Luun kuormitus esti metastaattisten kasvainten kasvua eläinmalleissa.
• Resistenssiharjoittelu ja ohjelmat, joissa oli sekä vastus- että aerobista harjoittelua, paransivat fyysistä toimintaa ja elämänlaatua miehillä, joilla ei ollut etäpesäkkeitä eturauhassyövän androgeenideprivaatioterapiassa (ADT).
• Hoitoon liittyvä väsymys on yleinen sivuvaikutus miehillä, joilla on edennyt eturauhassyöpä, ja liikunta voi vähentää väsymystä ja lisätä hoito-ohjelmien noudattamista.
• Edelleen edenneen eturauhassyövän uudet standardihoidot aiheuttavat haitallisia aineenvaihduntavaikutuksia (esim. painonnousua, insuliiniresistenssiä), joita voidaan välttää tai heikentää harjoituksella.

Mahdolliset harjoituksen mekanismit, jotka vaikuttavat eturauhassyövän kasvainbiologiaan

Mahdollisia mekanismeja, joilla liikunta voi vähentää eturauhassyövän etenemisen riskiä, ​​rinnakkaisten sairauksien ilmaantuvuutta ja etenemistä, hoidon sivuvaikutuksia ja yleistä kuolemaa edenneen eturauhassyöpää sairastavilla miehillä ovat:

Endokriiniset – Harjoitus vaikuttaa kaikkiin kehon hormonaalisiin järjestelmiin eturauhassyövän kannalta tärkeillä hormoneilla, joita ovat testosteroni, kasvuhormoni ja insuliinin kaltainen kasvutekijä-1 (IGF-I). Androgeenireseptori ja sen transaktivaatio ligandilla ovat yksi tärkeimmistä eturauhassyövän etenemisen tekijöistä. Seerumin androgeenien mittaukset tarjoavat tärkeän biomarkkerin androgeenipuutteen ja eturauhassyövän etenemisen tehokkuudelle. Nykyiset tutkimukset eivät ole vakuuttavia harjoituksen vaikutuksista seerumin androgeenitasoihin. Osittain näitä tutkimuksia rajoittavat alhainen potilasmäärä ja riittämättömät menetelmät testosteronitasojen mittaamiseksi matalilla alueilla, joita havaitaan androgeenideprivaatiohoitoa saavilla miehillä. Tämä pätee erityisesti cyp17-estäjiin, kuten Abiraterone.

Immuunijärjestelmä, tulehdus ja sytokiinit – Tulehduksellisten biomarkkerien korkeat tasot liittyvät lisääntyneeseen eturauhassyöpäspesifisen kuolleisuuden riskiin, ja liikunnan tiedetään vaikuttavan verenkierrossa olevien tulehduksellisten biomarkkerien (esim. interleukiini-6 (IL-6)) tasoihin vanhuksilla. populaatiot. Lisäksi liikunta voi lisätä luonnollista tappajasolujen sytotoksisuutta ja immuunivalvontaa, mikä parantaa immuunipuolustusta eturauhassyöpää vastaan. Lisäksi adipokiineilla voi olla myös pro- tai anti-onkogeenisiä rooleja angiogeneesissä ja solujen lisääntymisessä. Esimerkiksi adiponektiinilla on anti-inflammatorisia vaikutuksia ja sen seerumipitoisuus korreloi käänteisesti rasvaisuuden kanssa. Resistiini liittyy insuliiniresistenssiin AMP-kinaasin vaimenemisen kautta. Se säätelee tulehdusta edistäviä sytokiinejä (IL-6, tuumorinekroositekijä alfa (TNFα)), jotka vaikuttavat ydintekijän kappa-aktivoitujen B-solujen kevytketjun tehostaja (NFkb) -reitin kautta ja lisäävät soluun osallistuvien proteiinien transkriptiota. proliferaatiota, tulehdusta ja anti-apoptoosia. Lisäksi NFkb:n aktivaatio liittyy eturauhassyöpään, jolloin tuman ilmentyminen liittyy solmukudoksen etäpesäkkeisiin. IL-6 ja TNFa ovat molemmat kohonneet metastasoituneen karsinoomapotilaiden seerumissa verrattuna potilaisiin, joilla ei ole etäpesäkkeitä. Mielenkiintoista on, että molemmat ovat kohonneita eturauhaskarsinoomassa suoraan suhteessa taudin vaiheeseen, ja lisääntyminen tapahtuu biokemiallisen (PSA) taudin etenemisen aikana.

Energia-aineenvaihdunta - Harjoitus parantaa insuliiniherkkyyttä ja glukoosiaineenvaihduntaa. Vaikka ADT periaatteessa kohdistuu eturauhassyöpäkasvaimeen, potilaan systeeminen hoito johtaa monenlaisiin metaboliseen oireyhtymään liittyviin muutoksiin. Yksi varhaisimmista ADT:n jälkeisistä muutoksista, insuliiniherkkyyden heikkeneminen 2–6 vuoden sisällä, mikä johtaa verenkierron insuliinin nousuun (hyperinsulinemia); insuliinitasojen nousu edeltää muutoksia rasvakudoksessa ja lisääntyneessä lipidissä, sarkopeniassa ja luukadossa. Korkeat insuliinitasot ennustavat nopeampaa etenemistä CRPC:hen ja huonoa ennustetta. Insuliinin on osoitettu vaikuttavan suoraan eturauhassyövän kasvuun ja etenemiseen, ja tätä voidaan estää estämällä insuliinin vaikutus. Lisäksi korkeat tasot C-peptidiä, joka on insuliinin erityksen merkkiaine, liittyvät yli kaksinkertaiseen lisääntyneeseen eturauhassyöpäspesifisen kuolleisuuden riskiin. Lisäksi yli (painoindeksi (BMI) >25 kg/m2) miehillä, joilla oli korkea C-peptidipitoisuus, oli yli 4-kertainen riski eturauhassyöpäspesifiseen kuolleisuuteen verrattuna normaaleihin miehiin, joilla oli alhainen C-peptidipitoisuus. .

Kehon koostumus - Syöpä ja sen hoidot aiheuttavat merkittäviä muutoksia kehon koostumuksessa, ja sarkopeeninen liikalihavuus on yleinen seuraus. Tämä ei ainoastaan ​​heikennä toimintakykyä ja lisää kardiometabolista riskiä, ​​vaan myös adipokiini- ja myokiinitasapainon muuttumista, mikä voi edistää kasvaimen etenemistä. Harjoitus lisää vähärasvaista lihasmassaa ja voi aiheuttaa rasvamassan menetystä, mikä parantaa kehon yleistä koostumusta.

Epigenetiikka - Harjoitus voi tuottaa epigeneettisiä modulaatioita, jotka voivat estää kasvainsolujen proliferaatiota, kuten muuttaa histonideasetylaasireittejä.

Telomeeri - Lyhyt ja/tai vaihteleva telomeeripituus eturauhasessa on ennustemerkki miehillä, joilla on eturauhassyöpä. Eräässä tutkimuksessa, jossa oli 10 paikallista eturauhassyöpää sairastavaa miestä aktiivisessa seurannassa, raportoitiin, että elämäntapaohjelma, joka sisälsi kohtalaisen liikunnan (kuten ruokavalion, stressinhallinnan ja sosiaalisen tuen), lisäsi telomeerien pituutta veressä.

Kolesteroli - Epidemiologiset tutkimukset ovat osoittaneet, että korkea kolesterolitaso veressä liittyy lisääntyneeseen eturauhassyövän riskiin ja eturauhassyövän etenemiseen. Harjoittelu yhdistettynä ruokavalion muutoksiin on osoitettu vähentävän olennaisesti kokonaiskolesterolia, koska se parantaa korkeatiheyksisten lipoproteiinien suhdetta matalatiheyksiseen lipoproteiinikolesteroliin.

Oksidatiivinen stressi – Harjoituksen on osoitettu moduloivan oksidatiivista stressiä ja parantavan antioksidanttikapasiteettia. Kalifornian yliopistossa San Franciscossa tehdyssä pilottitutkimuksessa miehet, joilla oli pieni riski, paikallinen eturauhassyöpä ja jotka ilmoittivat ≥ 3 tuntia/päivä voimakasta fyysistä aktiivisuutta, olivat moduloineet ydintekijän erytroidi 2:een liittyvän tekijän 2 (Nrf-2) ilmentymistä. välittynyt oksidatiivisen stressin vastereitti normaalissa eturauhaskudoksessa verrattuna miehiin, jotka harjoittivat vähemmän liikuntaa. Oksidatiivisen stressin oletetaan olevan merkittävä rooli eturauhassyövän alkamisessa ja etenemisessä.

Eturauhassyöpää sairastavien miesten sairaustaakan edetessä havaitaan nopeaa ja merkittävää elämänlaadun heikkenemistä. Luukipu, jota on raportoitu jopa 80 %:lla potilaista, joilla on metastaattinen sairaus koko hoidon ajan, on suurin yksittäinen syy elämänlaadun heikkenemiseen tässä populaatiossa. Muita elämänlaatua heikentäviä oireita ovat virtsaamistiheys, seksuaalinen toimintahäiriö, pahoinvointi ja oksentelu, ruokahaluttomuus ja hengenahdistus. Ei-metastaattista eturauhassyöpää sairastavien miesten QOL-harjoittelun edut on kuvattu, ja ne sisältävät parannuksia yleiseen elämänlaatuun ja myös syöpäspesifisiä huolenaiheita, kuten väsymystä ja seksuaaliterveyttä. Ei tiedetä, voiko liikunta parantaa miesten elämänlaatua tämän taudin loppuvaiheessa.

Eturauhassyövän metastaattinen leviäminen tapahtuu pääasiassa aksiaalisen luuston paikkoihin, mukaan lukien reisiluun, lantioon ja nikamiin. Metastaattiset leesiot, jotka ovat tyypillisesti osteoblastisia, johtavat merkittävään luukipuun ja luuston laadun heikkenemiseen. Luuston komplikaatiot, kuten luunmurtumat, ortopediset toimenpiteet tai selkäytimen kompressio, jotka kehittyvät luumetastaaseista johtuen, johtavat merkittävään potilaiden sairastumiseen ja heikentyneeseen elämänlaatuun. Lisäksi verrattuna niihin, joilla ei ole oireenmukaista luustoon liittyvää tapahtumaa (SSE), SSE:n esiintyminen liittyy lisääntyneeseen potilaiden kuolleisuuteen. Modulaarinen multimodaalinen lähestymistapa harjoitteluharjoitteluun, johon sisältyy yksilöllinen harjoitusmääräys luun läpi kulkevien voimien vähentämiseksi, on osoitettu olevan turvallinen ja käyttökelpoinen miehillä, joilla on luumetastaaseja, eikä siihen liity lisääntynyttä patologisten murtumien riskiä. Tässä ehdotuksessa testataan, viivästyykö harjoittelu SSE-aikaa kivun etenemiseen ja vaikuttaako kivun vaikeusasteeseen ja opiaattien käyttöön. Kivun hallinta tai lievitys ja SSE:n viivästyminen tai ehkäisy ovat molemmat indikaatioita hyväksytyille terapeuttisille aineille miehille, joilla on metastaattinen eturauhassyöpä.

SSE:n ja metastaattisen eturauhassyövän luuhun infiltraatiosta johtuvan kivun lisäksi tätä sairautta sairastavat miehet kokevat hoidon sivuvaikutuksena myös heikentävää syöpään liittyvää väsymystä ja haitallista sydän-aineenvaihdunnan terveyttä. Syöpäperäinen väsymys on erillinen ilmiö terveiden yksilöiden kokemasta väsymyksestä ja merkittävästi terveyteen liittyvästä elämänlaadusta. On olemassa laajaa tietoa, joka tukee sitä, että liikunta parantaa sairaustaakan omaavien miesten väsymystä. Tämä ehdotus on ensimmäinen, joka tutkii, parantaako tai hidastaako liikunta syöpään liittyvää väsymystä miehillä, joilla on metastaattinen eturauhassyöpä.

Perusteet keskittymiselle metastaattiseen kastraattiresistenttiin eturauhassyöpään (MCRPC), yleistavoitteemme on määrittää harjoituksen vaikutus edenneen eturauhassyöpää sairastavien miesten kokonaiseloonjäämiseen. Tutkijat ovat päättäneet rajoittaa tutkimuspopulaatiomme miehiin, joilla on progressiivinen MCRPC, koska: 1) Miehillä, joilla on etenevä MCRPC, on suuri riski kuolla aikavälillä, joka voidaan testata RCT-asetuksessa (hoidon keskimääräinen käyttöaika = 3242). 3543 kuukauteen). 2) Kun kerrostusmuuttujia (hoito- ja tutkimuspaikka) käytetään oikein, on mahdollista määritellä homogeeninen tutkimuspopulaatio kuolemanriskin suhteen; 3) Tämä on suurin potilasryhmä, jolla voidaan yhtenäisesti katsoa olevan pitkälle edennyt eturauhassyöpä, ja se tarjoaa siten suurimman potilasjoukon rekrytoitaviksi ja täyttää myös kriteerit 1 ja 2; 4) vaikka uudet MCRPC-hoidot pidentävät elinikää, ne aiheuttavat myös merkittävää haittaa aineenvaihdunnalle ja sydämen toiminnalle sekä terveyteen liittyvälle QOL:lle, jota voidaan heikentää tai välttää harjoituksella; ja 5) tutkijat olettavat, että harjoituksella on suurin mitattavissa oleva vaikutus OS:iin miehillä, joilla on dokumentoituja todisteita etenemisestä MCRPC:stä (toisin kuin miehillä, joilla on vakaa M1 CRPC, ei-kastraattiresistentti tauti tai ei-metastaattinen sairaus).

Tämän satunnaistetun kontrolloidun tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma on kokonaiseloonjääminen (OS). OS valittiin ensisijaiseksi päätetapahtumaksi, koska sillä on selkeä biologinen, kliininen ja kansanterveysmerkitys ja se on validoitu päätetapahtuma uusien hoitojen hyväksymiselle miehillä, joilla on MCRPC. Lisäksi käyttöjärjestelmätietoja voidaan saada minimaalisella seurannalla, kun tarkastellaan lääketieteellisiä ja kuolintietoja. MCRPC:tä sairastavien miesten elinajan mediaani on 3242-3543 kuukautta. Siten käyttöjärjestelmä on toteuttamiskelpoinen tulos, jota voidaan tarkastella ehdotetun tutkimuksen budjetin ja aikataulun puitteissa.