INTERVAL – Intenzív edzés próba áttétes, kasztrát-rezisztens prosztatarákos férfiaknak (INTERVAL)

Edzés a prosztatarák nem gyógyszeres adjuváns terápiájaként:

Az alacsony toxicitású adjuváns beavatkozások azonosítása és értékelése, amelyek standard terápiával kombinálhatók a prosztatarákban szenvedő férfiak kimenetelének javítása érdekében, kiemelt prioritás, és potenciálisan nagy hatással lehet a prosztatarák klinikai és közegészségügyi terhére. A kutatók az alábbiakban röviden összefoglalják azokat az ígéretes megfigyelési, preklinikai és kísérleti klinikai adatokat, amelyek alátámasztják azt a hipotézist, hogy a testmozgás javítja az általános túlélést és az egészséggel összefüggő életminőséget (QOL) az előrehaladott prosztatarákban szenvedő férfiak körében:

• A diagnózis utáni erőteljes aerob edzés a halálos kimenetelű prosztatarák 60%-os kockázatával és a minden ok miatti halálozás 49%-os kockázatával járt a kezdetben lokalizált betegséggel diagnosztizált férfiak körében.
• A csontterhelés gátolta a metasztatikus daganatok növekedését állatmodellekben.
• A rezisztencia gyakorlatok és az ellenálló és aerob gyakorlatokat egyaránt tartalmazó programok javították a prosztatarák androgénmegvonásos terápiájában (ADT) áttétek nélküli férfiak fizikai funkcióját és életminőségét.
• A kezeléssel összefüggő fáradtság gyakori mellékhatás az előrehaladott prosztatarákban szenvedő férfiaknál, és a testmozgás csökkentheti a fáradtságot és fokozhatja a kezelési rendek betartását.
• Az előrehaladott prosztatarák új standard kezelései káros anyagcsere-hatásokat okoznak (pl. súlygyarapodás, inzulinrezisztencia), amelyek testmozgással elkerülhetők vagy mérsékelhetők.

A prosztatarák daganatbiológiáját befolyásoló testmozgás lehetséges mechanizmusai

Azok a lehetséges mechanizmusok, amelyek révén a testmozgás csökkentheti a prosztatarák progressziójának kockázatát, a társbetegségek előfordulását és progresszióját, a kezelési mellékhatásokat, valamint az előrehaladott prosztatarákban szenvedő férfiak általános halálozását:

Endokrin – A testmozgás a test összes hormonrendszerére hatással van, a prosztatarák szempontjából lényeges hormonok a tesztoszteron, a növekedési hormon és az inzulinszerű növekedési faktor-1 (IGF-I). Az androgénreceptor és ligandum általi transzaktiválása a prosztatarák progressziójának egyik legfontosabb meghatározója. A szérum androgének mérése fontos biomarkerként szolgál az androgénmegvonás és a prosztatarák progressziójának hatékonyságához. A jelenlegi tanulmányok nem meggyőzőek a testmozgás szérum androgénszintre gyakorolt ​​​​hatását illetően. Ezeket a vizsgálatokat részben korlátozza az alacsony betegszám és a tesztoszteronszint mérésére szolgáló nem megfelelő módszerek az androgénmegvonásos terápiában részesülő férfiaknál tapasztalt alacsony tartományokban. Ez különösen igaz a cyp17 inhibitorokra, például az Abirateronera.

Immunrendszer, gyulladás és citokinek – A gyulladásos biomarkerek magas szintje összefüggésbe hozható a prosztatarák-specifikus mortalitás megnövekedett kockázatával, és a testmozgás a keringő gyulladásos biomarkerek (pl. interleukin-6 (IL-6)) szintjén ismert időseknél. populációk. Ezenkívül a testmozgás fokozhatja a természetes ölősejtek citotoxicitását és az immunrendszer felügyeletét, javítva a prosztatarák elleni immunvédelmet. Ezenkívül az adipokineknek pro- vagy anti-onkogén szerepük is lehet az angiogenezisben és a sejtproliferációban. Például az adiponektinnek gyulladásgátló hatása van, és szérumkoncentrációja fordítottan korrelál a zsírossággal. A rezisztin az inzulinrezisztenciához kapcsolódik az AMP kináz leszabályozása révén. Fokozza a gyulladást elősegítő citokinek (IL-6, tumor nekrózis faktor alfa (TNFα)) működését, amelyek a nukleáris faktor kappa-könnyűlánc-erősítője az aktivált B-sejtek (NFκb) útvonalán keresztül hatnak a sejtben részt vevő fehérjék transzkripciójának fokozására. proliferáció, gyulladás és antiapoptózis. Ezenkívül az NFkb aktiválása szerepet játszik a prosztatarákban, a nukleáris expresszió a csomóponti metasztázishoz kapcsolódik. Az IL-6 és a TNFα szintje egyaránt emelkedett a metasztatikus karcinómában szenvedő betegek szérumában, összehasonlítva a metasztázis nélküli betegekkel. Érdekes módon mindkettő emelkedett a prosztata karcinómában a betegség stádiumával egyenes arányban, és a növekedés a biokémiai (PSA) betegség progressziója idején következik be.

Energiaanyagcsere – A gyakorlatok javítják az inzulinérzékenységet és a glükóz anyagcserét. Míg az ADT elvileg a prosztatarák daganatát célozza meg, a beteg szisztémás kezelése a metabolikus szindrómához kapcsolódó elváltozások sorát eredményezi. Az egyik legkorábbi változás az ADT-t követően, 2-6 éven belül az inzulinérzékenység csökkenése, ami a keringő inzulinszint emelkedéséhez vezet (hiperinzulinémia); az inzulinszint emelkedése megelőzi az elhízás változásait és a megnövekedett lipidszintet, a szarkopéniát és a csontvesztést. A magas inzulinszint előrejelzi a CRPC-be való gyorsabb progressziót és a rossz prognózist. Kimutatták, hogy az inzulin közvetlen hatással van a prosztatarák növekedésére és progressziójára, és ez gátolható az inzulin hatásának blokkolásával. Ezenkívül a C-peptid magas szintje, amely az inzulinszekréció markere, a prosztatarák-specifikus mortalitás több mint kétszeres kockázatával jár. Továbbá a (testtömegindex (BMI) >25 kg/m2) felett a magas C-peptidszintű férfiaknál több mint 4-szeresére nőtt a prosztatarák-specifikus mortalitás kockázata az alacsony C-peptidszintű férfiakhoz képest. .

Testösszetétel – A rák és kezelései jelentős változásokat okoznak a testösszetételben, aminek gyakori következménye a szarkopén elhízás. Ez nemcsak a funkcionális képességek jelentős akadályozását és a kardio-metabolikus kockázat növekedését eredményezi, hanem az adipokin és miokin egyensúly megváltozását is, ami hozzájárulhat a tumor progressziójához. Az edzés növeli a sovány izomtömeget, és zsírtömeg-veszteséget okozhat, ezáltal javítva az általános testösszetételt.

Epigenetika – A gyakorlatok olyan epigenetikai modulációkat eredményezhetnek, amelyek gátolhatják a tumorsejtek proliferációját, például megváltoztathatják a hiszton-dezacetiláz útvonalakat.

Telomer – A prosztata rövid és/vagy változó telomerhossza prognosztikai marker a prosztatarákos férfiak körében. Egy 10 lokalizált prosztatarákban szenvedő férfi körében végzett, aktív megfigyelés alapján végzett vizsgálat arról számolt be, hogy a mérsékelt testmozgást (mint diétát, stresszkezelést és szociális támogatást) magában foglaló életmódprogram megnövelte a vér telomerhosszát.

Koleszterin – Epidemiológiai vizsgálatok azt sugallták, hogy a magas koleszterinszint a vérben összefüggésbe hozható a prosztatarák fokozott kockázatával és a prosztatarák progressziójával. Az étrend módosításával kombinált testmozgásról kimutatták, hogy jelentősen csökkenti az összkoleszterinszintet, mivel javítja a nagy sűrűségű lipoprotein és az alacsony sűrűségű lipoprotein koleszterin arányát.

Oxidatív stressz – A testmozgásról kimutatták, hogy modulálja az oxidatív stresszt és javítja az antioxidáns kapacitást. A San Francisco-i Kaliforniai Egyetemen végzett kísérleti tanulmányban alacsony kockázatú, lokalizált prosztatarákban szenvedő férfiaknál, akik ≥3 óra/nap intenzív fizikai aktivitásról számoltak be, az eritroid 2-vel kapcsolatos nukleáris faktor 2-es faktor (Nrf-2) expressziója modulált. közvetítette az oxidatív stresszre adott válaszút a normál prosztataszövetükben, összehasonlítva azokkal a férfiakkal, akik kevesebbet mozogtak. Feltételezik, hogy az oxidatív stressz jelentős szerepet játszik a prosztatarák kialakulásában és progressziójában.

A prosztatarákos férfiak betegségteher előrehaladtával a QOL gyors, jelentős romlása figyelhető meg. A csontfájdalom, amely a metasztatikus betegségben szenvedő betegek akár 80%-ánál jelentkezik a kezelés alatt, a legnagyobb mértékben hozzájárul a QOL romlásához ebben a populációban. A QOL-t veszélyeztető egyéb tünetek közé tartozik a gyakori vizelés, a szexuális diszfunkció, az émelygés és hányás, az étvágytalanság és a nehézlégzés. A nem áttétes prosztatarákban szenvedő férfiak életminőséggel kapcsolatos gyakorlati edzésének előnyei a leírtak, beleértve az általános QOL javulását, valamint a rákspecifikus problémákat, beleértve a fáradtságot és a szexuális egészséget. Nem ismert, hogy a testmozgás javíthatja-e a QOL-t a férfiak körében a betegség végstádiumában.

A prosztatarák áttétes terjedése elsősorban az axiális csontváz helyein fordul elő, beleértve a combcsontot, a medencét és a csigolyákat. A metasztatikus elváltozások, amelyek jellemzően oszteoblasztosak, jelentős csontfájdalmakhoz és a csontváz minőségének romlásához vezetnek. A csontmetasztázisok miatt kialakuló vázrendszeri szövődmények, mint például csonttörések, ortopédiai beavatkozás vagy gerincvelő-kompresszió jelentős betegmorbiditást és károsodott életminőséget eredményeznek. Továbbá, összehasonlítva azokkal, akik nem tapasztalnak szimptomatikus csontvázzal kapcsolatos eseményt (SSE), az SSE előfordulása a betegek megnövekedett mortalitásával jár. A testmozgás moduláris, multimodális megközelítése, amely magában foglalja a csonton áthaladó erők csökkentésére irányuló gyakorlatok egyéni felírását, biztonságosnak és megvalósíthatónak bizonyult csontos áttétek esetén, és nem jár együtt a kóros törések fokozott kockázatával. Ez a javaslat azt vizsgálja, hogy a gyakorlati edzés késlelteti-e az SSE-t, mint a fájdalom előrehaladásának idejét, és befolyásolja-e a fájdalom súlyosságát és az opiáthasználatot. A fájdalom csillapítása vagy csillapítása, valamint az SSE késleltetése vagy megelőzése egyaránt jelzi a metasztatikus prosztatarákban szenvedő férfiak számára engedélyezett terápiás szereket.

Az SSE és a metasztatikus prosztatarák csontba való beszivárgása miatti fájdalom mellett az ebben a betegségben szenvedő férfiak a terápia mellékhatásaként gyengítő, rákkal összefüggő fáradtságot és káros kardio-metabolikus egészséget is tapasztalnak. A rákkal összefüggő fáradtság elkülönül az egészséges egyének által tapasztalt fáradtságtól és az egészséggel összefüggő QOL-tól. Széles körű adatok állnak rendelkezésre annak alátámasztására, hogy a testmozgás javítja a betegségekkel terhelt férfiak fáradtságát. Ez a javaslat lesz az első, amely megvizsgálja, hogy a testmozgás javítja-e vagy késlelteti-e az áttétes prosztatarákban szenvedő férfiak rákkal kapcsolatos fáradtságának kialakulását.

A metasztatikus kasztrát-rezisztens prosztatarákra (MCRPC) való összpontosítás indoklása, átfogó célunk az, hogy meghatározzuk az edzés hatását az előrehaladott prosztatarákban szenvedő férfiak általános túlélésére. A kutatók úgy döntöttek, hogy vizsgálati populációnkat a progresszív MCRPC-ben szenvedő férfiakra korlátozzák, mert: 1) A progresszív MCRPC-ben szenvedő férfiaknál nagy a halálozási kockázat egy olyan időkereten belül, amely megvalósíthatóan tesztelhető RCT-vel (kezelési átlagos OS = 3242). 3543 hónapig). 2) A rétegződési változók (kezelési és vizsgálati hely) megfelelő használatával lehetséges a halálozási kockázat szempontjából homogén vizsgálati populáció meghatározása; 3) Ez a betegek legnagyobb csoportja, amely egységesen előrehaladott prosztatarákosnak tekinthető, és így a legnagyobb betegállományt biztosítja a toborzás számára, miközben megfelel az 1. és 2. kritériumnak is; 4) míg az MCRPC új terápiái meghosszabbítják az életet, jelentős károsodást okoznak az anyagcsere- és szívműködésben, valamint az egészséggel összefüggő QOL-ban, amely gyengíthető vagy elkerülhető testmozgással; és 5) a kutatók azt feltételezik, hogy a testmozgásnak lesz a legnagyobb mérhető hatása az OS-re azoknál a férfiaknál, akiknél dokumentált bizonyíték az MCRPC progressziójára (ellentétben azokkal a férfiakkal, akiknél stabil M1 CRPC, nem kasztrált rezisztens betegség vagy nem metasztatikus betegség).

Ennek a randomizált, kontrollos vizsgálatnak az elsődleges végpontja a teljes túlélés (OS). Az OS-t választották elsődleges végpontnak, mert egyértelmű biológiai, klinikai és közegészségügyi jelentőséggel bír, és validált végpont az új kezelések jóváhagyásához MCRPC-ben szenvedő férfiak körében. Ezenkívül az operációs rendszer adatai minimális nyomon követési veszteséggel szerezhetők be az orvosi és halálozási feljegyzések áttekintésével. Az MCRPC-ben szenvedő férfiak átlagos operációs rendszere 3242-3543 hónap. Így az operációs rendszer egy megvalósítható eredmény, amelyet a javasolt tanulmány költségvetésén és ütemtervén belül kell megvizsgálni.