INTERVAL - Intensiv träningsprövning för män med metastaserad kastratresistent prostatacancer (INTERVAL)

Träning som icke-farmakologisk adjuvant terapi för prostatacancer:

Att identifiera och utvärdera lågtoxicitetsadjuvanta interventioner som kan kombineras med standardterapi för att förbättra resultaten för män med prostatacancer har hög prioritet och har potential att ha en stor inverkan på den kliniska och folkhälsobördan av prostatacancer. Utredarna sammanfattar kort nedan lovande observations-, prekliniska och pilot-kliniska data som stödjer hypotesen att träning förbättrar den totala överlevnaden och hälsorelaterad livskvalitet (QOL) bland män med avancerad prostatacancer:

• Kraftig aerob träning efter diagnos var associerad med en 60% risk för dödlig prostatacancer och en 49% risk för dödlighet av alla orsaker bland män som initialt diagnostiserades med lokaliserad sjukdom.
• Belastning av ben hämmade tillväxten av metastaserande tumörer i djurmodeller.
• Motståndsträning och program med både motstånd och aerob träning förbättrade fysisk funktion och livskvalitet hos män utan metastaser på androgendeprivationsterapi (ADT) för prostatacancer.
• Behandlingsrelaterad trötthet är en vanlig biverkning hos män med avancerad prostatacancer och träning kan minska tröttheten och öka följsamheten till behandlingsregimer.
• Nya standardbehandlingar för avancerad prostatacancer orsakar negativa metaboliska effekter (t.ex. viktökning, insulinresistens) som kan undvikas eller dämpas genom träning.

Potentiella mekanismer för träning som påverkar prostatacancertumörbiologi

Potentiella mekanismer genom vilka träning kan minska risken för prostatacancerprogression, förekomsten och progressionen av samsjukligheter, behandlingsbiverkningar och övergripande död bland män med avancerad prostatacancer inkluderar:

Endokrina - Träning påverkar alla hormonsystem i kroppen med nyckelhormoner som är relevanta för prostatacancer är testosteron, tillväxthormon och insulinliknande tillväxtfaktor-1 (IGF-I). Androgenreceptorn och dess transaktivering med ligand är en av de viktigaste bestämningsfaktorerna för prostatacancerprogression. Mätningar av serum androgener ger en viktig biomarkör för effektiviteten av androgenbrist och prostatacancerprogression. Aktuella studier är ofullständiga vad gäller effekterna av träning på androgennivåer i serum. Delvis är dessa studier begränsade av lågt patientantal och otillräckliga metoder för att mäta testosteronnivåer i de låga intervallen som ses hos män på androgendeprivationsterapi. Detta gäller särskilt med cyp17-hämmarna, såsom Abiraterone.

Immunsystem, inflammation och cytokiner - Höga nivåer av inflammatoriska biomarkörer är associerade med en ökad risk för prostatacancerspecifik dödlighet, och träning är känt för nivåer av cirkulerande inflammatoriska biomarkörer (t.ex. interleukin-6 (IL-6)) hos äldre befolkningar. Dessutom kan träning förstärka naturliga mördarcellers cytotoxicitet och immunövervakning, vilket förbättrar immunförsvaret mot prostatacancer. Vidare kan adipokiner också ha pro- eller anti-onkogena roller i angiogenes och cellproliferation. Till exempel har adiponektin antiinflammatoriska effekter och dess serumkoncentration är omvänt korrelerad med fett. Resistin är associerat med insulinresistens genom nedreglering av AMP-kinas. Den uppreglerar pro-inflammatoriska cytokiner (IL-6, tumörnekrosfaktor alfa (TNFα)) som verkar via den nukleära faktorn kappa-lättkedjeförstärkare av aktiverade B-celler (NFκb) vägen för att öka transkriptionen av proteiner involverade i cellen spridning, inflammation och anti-apoptos. Dessutom är aktivering av NFκb inblandad i prostatacancer, nukleärt uttryck är associerat med nodal metastasering. IL-6 och TNFα är båda förhöjda i serum hos patienter med metastaserande karcinom jämfört med patienter utan metastaser. Intressant nog är båda förhöjda i prostatakarcinom i direkt proportion till sjukdomsstadiet, och ökningar inträffar vid tidpunkten för biokemisk (PSA) sjukdomsprogression.

Energimetabolism - Träning förbättrar insulinkänsligheten och glukosmetabolismen. Medan ADT i princip riktar sig mot prostatacancertumören, resulterar den systemiska behandlingen hos patienten i en rad förändringar associerade med metabolt syndrom. En av de tidigaste förändringarna efter ADT, inom 2-6 en minskning av insulinkänsligheten som leder till en ökning av cirkulerande insulin (hyperinsulinemi); ökningen av insulinnivåerna föregår förändringar i fett och ökade lipider, sarkopeni och benförlust. Höga insulinnivåer förutsäger snabbare progression till CRPC och dålig prognos. Insulin har visat sig ha en direkt effekt på prostatacancertillväxt och -progression, och detta kan hämmas genom att blockera insulinverkan. Dessutom är höga nivåer av C-peptid, en markör för insulinutsöndring, associerade med en mer än 2 gånger ökad risk för prostatacancerspecifik dödlighet. Vidare, över (kroppsmassaindex (BMI) >25 kg/m2) hade män med höga C-peptidnivåer en mer än 4 gånger ökad risk för prostatacancerspecifik dödlighet jämfört med normala män med låga C-peptidnivåer .

Kroppssammansättning - Cancer och dess behandlingar orsakar betydande förändringar i kroppssammansättning med sarkopenisk fetma som ett vanligt resultat. Detta resulterar inte bara i betydande hinder för funktionsförmågan och ökad kardiometabolisk risk, utan också förändring av adipokin- och myokinbalansen, vilket kan bidra till tumörprogression. Träning ökar muskelmassan och kan orsaka förlust av fettmassa, vilket förbättrar den totala kroppssammansättningen.

Epigenetik - Träning kan producera epigenetiska moduleringar som kan hämma tumörcellsproliferation, som att förändra histon-deacetylasvägar.

Telomer - Kort och/eller variabel telomerlängd i prostata är en prognostisk markör bland män med prostatacancer. En studie bland 10 män med lokaliserad prostatacancer på aktiv övervakning rapporterade att ett livsstilsprogram som inkluderade måttlig träning (som kost, stresshantering och socialt stöd) ökade telomerlängden i blodet.

Kolesterol – Epidemiologiska studier har föreslagit att höga nivåer av kolesterol i blodet är associerade med ökad risk för prostatacancer och progression av prostatacancer. Träning i kombination med kostmodifiering har visat sig avsevärt minska det totala kolesterolet eftersom det förbättrar förhållandet mellan högdensitetslipoprotein och lågdensitetslipoproteinkolesterol.

Oxidativ stress - Träning har visat sig modulera oxidativ stress och förbättra antioxidantkapaciteten. I en pilotstudie vid University of California, San Francisco, hade män med låg risk, lokaliserad prostatacancer som rapporterade ≥3 timmar/den av kraftig fysisk aktivitet, modulerat uttryck av den nukleära faktorn erytroid 2-relaterad faktor 2 (Nrf-2) medierad reaktionsväg för oxidativ stress i deras normala prostatavävnad jämfört med män som tränade mindre. Oxidativ stress antas spela en betydande roll i initieringen och utvecklingen av prostatacancer.

När sjukdomsbördan bland män med prostatacancer ökar, observeras en snabb, signifikant försämring av QOL. Skelettsmärta som rapporteras hos upp till 80 % av patienterna med metastaserande sjukdom under hela behandlingen är den största enskilda bidragsgivaren till försämring av QOL i denna population. Andra symtom som äventyrar QOL inkluderar urinfrekvens, sexuell dysfunktion, illamående och kräkningar, aptitlöshet och dyspné. Fördelarna med träning om QOL för män med icke-metastaserande prostatacancer beskrivs och inkluderar förbättringar av allmän QOL och även cancerspecifika problem, inklusive trötthet och sexuell hälsa. Huruvida träning kan förbättra QOL bland män i slutskedet av denna sjukdom är inte känt.

Metastaserande spridning av prostatacancer sker främst till platser i det axiella skelettet inklusive lårbenet, bäckenet och kotorna. Metastaserande lesioner, som vanligtvis är osteoblastiska, leder till betydande skelettsmärta och försämrad skelettkvalitet. Skelettkomplikationer, såsom benfrakturer, ortopedisk intervention eller ryggmärgskompression, som utvecklas på grund av benmetastaser, resulterar i betydande sjuklighet hos patienter och försämrad QOL. Jämfört med dem som inte upplever en symtomatisk skelettrelaterad händelse (SSE), är förekomsten av en SSE dessutom associerad med ökad patientdödlighet. Ett modulärt multimodalt tillvägagångssätt för träning med individuell ordination av träning för att minska krafterna som går genom benet har visat sig vara säkert och genomförbart hos män med benmetastaser och inte associerat med ökad risk för patologisk fraktur. Detta förslag kommer att testa om träning fördröjer tiden till SSE som tiden till progression av smärta och påverkar mått på smärtans svårighetsgrad och opiatanvändning. Kontroll eller lindring av smärta och fördröjning eller förebyggande av SSE är båda indikationer för godkända terapeutiska medel för män med metastaserad prostatacancer.

Förutom SSE och smärta på grund av infiltration av metastaserad prostatacancer i skelett, upplever män med denna sjukdom också försvagande cancerrelaterad trötthet och negativ kardiometabolisk hälsa som en bieffekt av behandlingen. Cancerrelaterad trötthet är ett distinkt fenomen från trötthet som upplevs av friska individer och väsentligt hälsorelaterad QOL. Det finns omfattande data som stödjer att träning förbättrar trötthet hos män med sjukdomsbörda. Detta förslag kommer att vara det första att undersöka om träning förbättrar eller fördröjer uppkomsten av cancerrelaterad trötthet hos män med metastaserad prostatacancer.

Motiv för fokus på metastatisk kastratresistent prostatacancer (MCRPC), vårt övergripande mål är att bestämma effekten av träning på den totala överlevnaden bland män med avancerad prostatacancer. Utredarna har valt att begränsa vår studiepopulation till män med progressiv MCRPC eftersom: 1) Män med progressiv MCRPC löper hög risk för dödsfall inom en tidsram som lätt kan testas i samband med en RCT (median OS vid behandling = 3242) till 3543 månader). 2) Med korrekt användning av stratifieringsvariabler (behandling och studieplats) är det möjligt att definiera en homogen studiepopulation i termer av risk för dödsfall; 3) Detta är den största patientgruppen som enhetligt kan anses ha avancerad prostatacancer och ger därmed den största patientpoolen för rekrytering samtidigt som den uppfyller kriterierna 1 & 2; 4) medan nya terapier för MCRPC förlänger livet, orsakar de också betydande skada på metabolisk och hjärtfunktion och hälsorelaterad QOL som kan dämpas eller undvikas genom träning; och 5) utredarna antar att träning kommer att ha den största mätbara effekten på OS bland män med dokumenterade bevis på framskridande MCRPC (i motsats till män med stabil M1 CRPC, icke-kastratresistent sjukdom eller icke-metastaserande sjukdom).

Det primära effektmåttet för denna randomiserade kontrollerade studie kommer att vara total överlevnad (OS). OS valdes som det primära effektmåttet eftersom det har tydlig biologisk, klinisk och folkhälsomässig betydelse och är ett validerat effektmått för godkännande av nya behandlingar bland män med MCRPC. Dessutom kan OS-data erhållas med minimal förlust för uppföljning genom granskning av medicinska och dödsjournaler. Median OS bland män med MCRPC är 3242 till 3543 månader. Således är OS ett genomförbart resultat att undersöka inom budgeten och tidslinjen för den föreslagna studien.