INTERVAL - Intensieve inspanningsproef voor mannen met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (INTERVAL)

Oefening als niet-farmacologische adjuvante therapie voor prostaatkanker:

Het identificeren en evalueren van adjuvante interventies met lage toxiciteit die kunnen worden gecombineerd met standaardtherapie om de resultaten voor mannen met prostaatkanker te verbeteren, heeft een hoge prioriteit en kan een grote impact hebben op de klinische en volksgezondheidslast van prostaatkanker. De onderzoekers vatten hieronder kort veelbelovende observationele, preklinische en pilot klinische gegevens samen die de hypothese ondersteunen dat lichaamsbeweging de algehele overleving en gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (QOL) bij mannen met gevorderde prostaatkanker verbetert:

• Krachtige aërobe oefening na de diagnose werd geassocieerd met een risico van 60% op fatale prostaatkanker en een risico van 49% op sterfte door alle oorzaken bij mannen bij wie aanvankelijk de diagnose gelokaliseerde ziekte was gesteld.
• Belading van bot remde de groei van uitgezaaide tumoren in diermodellen.
• Weerstandsoefeningen en programma's met zowel weerstands- als aerobe oefeningen verbeterden het fysiek functioneren en de kwaliteit van leven bij mannen zonder uitzaaiingen die androgeendeprivatietherapie (ADT) voor prostaatkanker kregen.
• Aan de behandeling gerelateerde vermoeidheid is een vaak voorkomende bijwerking bij mannen met gevorderde prostaatkanker en lichaamsbeweging kan de vermoeidheid verminderen en de therapietrouw vergroten.
• Nieuwe standaardbehandelingen voor prostaatkanker in een gevorderd stadium veroorzaken nadelige metabole effecten (bijv. gewichtstoename, insulineresistentie) die kunnen worden vermeden of verzacht door inspanning.

Potentiële mechanismen van lichaamsbeweging die de tumorbiologie van prostaatkanker beïnvloeden

Mogelijke mechanismen waardoor lichaamsbeweging het risico op progressie van prostaatkanker, de incidentie en progressie van comorbiditeiten, bijwerkingen van de behandeling en algehele sterfte onder mannen met gevorderde prostaatkanker kan verminderen, zijn onder meer:

Endocrien - Lichaamsbeweging beïnvloedt alle hormonale systemen in het lichaam, waarbij de belangrijkste hormonen die relevant zijn voor prostaatkanker testosteron, groeihormoon en insuline-achtige groeifactor-1 (IGF-I) zijn. De androgeenreceptor en zijn transactivering door ligand zijn een van de belangrijkste bepalende factoren voor de progressie van prostaatkanker. Metingen van serum-androgenen vormen een belangrijke biomarker voor de effectiviteit van androgeendeprivatie en progressie van prostaatkanker. Huidige studies zijn niet doorslaggevend over de effecten van lichaamsbeweging op de androgeenspiegels in het serum. Gedeeltelijk worden deze onderzoeken beperkt door het lage aantal patiënten en ontoereikende methoden voor het meten van testosteronniveaus in de lage bereiken die worden gezien bij mannen die androgeendeprivatietherapie ondergaan. Dit geldt met name voor de cyp17-remmers, zoals Abiraterone.

Immuunsysteem, ontsteking en cytokines - Hoge niveaus van inflammatoire biomarkers worden in verband gebracht met een verhoogd risico op prostaatkankerspecifieke mortaliteit, en van lichaamsbeweging is bekend dat het niveau van circulerende inflammatoire biomarkers (bijv. Interleukine-6 ​​(IL-6)) bij ouderen populaties. Bovendien kan lichaamsbeweging de cytotoxiciteit van natuurlijke killercellen en immuunbewaking verbeteren, waardoor de immuunafweer tegen prostaatkanker wordt verbeterd. Verder kunnen adipokines ook pro- of anti-oncogene rollen spelen bij angiogenese en celproliferatie. Adiponectine heeft bijvoorbeeld ontstekingsremmende effecten en de serumconcentratie is omgekeerd gecorreleerd met adipositas. Resistin wordt in verband gebracht met insulineresistentie door neerwaartse regulatie van AMP-kinase. Het reguleert pro-inflammatoire cytokines (IL-6, tumornecrosefactor-alfa (TNFα)) die werken via de nucleaire factor kappa-lichte-keten-versterker van geactiveerde B-cellen (NFκb) om de transcriptie van eiwitten die betrokken zijn bij celprocessen te verhogen. proliferatie, ontsteking en anti-apoptose. Bovendien is activering van NFκb betrokken bij prostaatkanker, waarbij nucleaire expressie wordt geassocieerd met nodale metastase. IL-6 en TNFα zijn beide verhoogd in het serum van patiënten met gemetastaseerd carcinoom in vergelijking met patiënten zonder metastasen. Interessant is dat beide verhoogd zijn bij prostaatcarcinoom in directe verhouding tot het ziektestadium, en toenames vinden plaats op het moment van biochemische (PSA) ziekteprogressie.

Energiemetabolisme - Lichaamsbeweging verbetert de insulinegevoeligheid en het glucosemetabolisme. Hoewel ADT zich in principe richt op de prostaatkankertumor, resulteert de systemische behandeling van de patiënt in een reeks veranderingen die verband houden met het metabool syndroom. Een van de eerste veranderingen na ADT, binnen 2-6 een vermindering van de insulinegevoeligheid die leidt tot een stijging van de circulerende insuline (hyperinsulinemie); de stijging van het insulinegehalte gaat vooraf aan veranderingen in adipositas en verhoogde lipiden, sarcopenie en botverlies. Hoge insulinespiegels voorspellen een snellere progressie naar CRPC en een slechte prognose. Van insuline is aangetoond dat het een directe werking heeft op de groei en progressie van prostaatkanker, en dit kan worden geremd door de werking van insuline te blokkeren. Bovendien worden hoge niveaus van C-peptide, een marker van insulinesecretie, in verband gebracht met een meer dan tweevoudig verhoogd risico op prostaatkankerspecifieke mortaliteit. Verder hadden mannen met hoge C-peptide-niveaus boven de (body mass index (BMI) >25 kg/m2) een meer dan 4-voudig verhoogd risico op prostaatkanker-specifieke mortaliteit in vergelijking met normaal de mannen met lage C-peptide-niveaus .

Lichaamssamenstelling - Kanker en zijn behandelingen veroorzaken substantiële veranderingen in de lichaamssamenstelling, waarbij sarcopene obesitas een veel voorkomend resultaat is. Dit resulteert niet alleen in een substantiële belemmering van het functionele vermogen en een verhoogd cardio-metabolisch risico, maar ook in een wijziging van de adipokine- en myokinebalans, wat kan bijdragen aan tumorprogressie. Oefening verhoogt de droge spiermassa en kan verlies van vetmassa veroorzaken, waardoor de algehele lichaamssamenstelling verbetert.

Epigenetica - Oefening kan epigenetische modulaties produceren die de proliferatie van tumorcellen kunnen remmen, zoals het veranderen van histondeacetylaseroutes.

Telomeer - Korte en/of variabele telomeerlengte in de prostaat is een prognostische marker bij mannen met prostaatkanker. Een studie onder 10 mannen met gelokaliseerde prostaatkanker op actief toezicht meldde dat een levensstijlprogramma met matige lichaamsbeweging (zoals dieet, stressbeheersing en sociale steun) de telomeerlengte in het bloed verhoogde.

Cholesterol - Epidemiologische studies hebben gesuggereerd dat hoge niveaus van cholesterol in het bloed in verband worden gebracht met een verhoogd risico op prostaatkanker en progressie van prostaatkanker. Het is aangetoond dat lichaamsbeweging in combinatie met dieetaanpassingen het totale cholesterol aanzienlijk verlaagt, aangezien de verhouding van lipoproteïne met hoge dichtheid tot lipoproteïne met lage dichtheid wordt verbeterd.

Oxidatieve stress - Van lichaamsbeweging is aangetoond dat het oxidatieve stress moduleert en de antioxidantcapaciteit verbetert. In een pilootstudie aan de Universiteit van Californië, San Francisco, hadden mannen met een laag risico, gelokaliseerde prostaatkanker die ≥3 uur/tijd van krachtige fysieke activiteit meldden, een gemoduleerde expressie van de nucleaire factor erytroïde 2-gerelateerde factor 2 (Nrf-2). gemedieerde reactie op oxidatieve stress in hun normale prostaatweefsel in vergelijking met mannen die minder aan lichaamsbeweging deden. Er wordt verondersteld dat oxidatieve stress een belangrijke rol speelt bij het ontstaan ​​en de progressie van prostaatkanker.

Naarmate de ziektelast bij mannen met prostaatkanker toeneemt, wordt een snelle, significante verslechtering van de kwaliteit van leven waargenomen. Botpijn, die wordt gemeld bij tot 80% van de patiënten met gemetastaseerde ziekte tijdens hun behandeling, levert de grootste bijdrage aan de verslechtering van de kwaliteit van leven in deze populatie. Andere symptomen die de kwaliteit van leven in gevaar brengen, zijn onder meer de frequentie van urineren, seksuele disfunctie, misselijkheid en braken, verlies van eetlust en dyspnoe. De voordelen van lichaamsbeweging op QOL voor mannen met niet-gemetastaseerde prostaatkanker zijn de beschreven, en omvatten verbeteringen in de algemene kwaliteit van leven en ook kankerspecifieke problemen, waaronder vermoeidheid en seksuele gezondheid. Of lichaamsbeweging de kwaliteit van leven bij mannen in het eindstadium van deze ziekte kan verbeteren, is niet bekend.

Metastatische verspreiding van prostaatkanker vindt voornamelijk plaats naar plaatsen in het axiale skelet, waaronder het dijbeen, het bekken en de wervels. Metastatische laesies, die typisch osteoblastisch zijn, leiden tot aanzienlijke botpijn en verminderde skeletkwaliteit. Skeletcomplicaties, zoals botbreuken, orthopedische ingrepen of compressie van het ruggenmerg, die ontstaan ​​als gevolg van botmetastasen, resulteren in significante morbiditeit van de patiënt en verminderde kwaliteit van leven. Bovendien, in vergelijking met degenen die geen symptomatische skeletgerelateerde gebeurtenis (SSE) ervaren, wordt het optreden van een SSE geassocieerd met een verhoogde patiëntsterfte. Er is aangetoond dat een modulaire multimodale benadering van oefentraining, met geïndividualiseerd voorschrijven van oefeningen om de krachten die door het bot gaan te verminderen, veilig en haalbaar is bij mannen met botmetastasen en niet gepaard gaat met een verhoogd risico op pathologische fracturen. Dit voorstel zal testen of oefentraining de tijd tot SSE vertraagt ​​als de tijd tot progressie van pijn en van invloed is op metingen van pijnernst en opiaatgebruik. Controle of verlichting van pijn en vertraging of preventie van SSE zijn beide indicaties voor goedgekeurde therapeutische middelen voor mannen met gemetastaseerde prostaatkanker.

Naast SSE en pijn als gevolg van de infiltratie van uitgezaaide prostaatkanker in het bot, ervaren mannen met deze ziekte ook slopende kankergerelateerde vermoeidheid en ongunstige cardio-metabole gezondheid als bijwerking van de therapie. Kankergerelateerde vermoeidheid is een ander fenomeen dan vermoeidheid die wordt ervaren door gezonde personen en significante gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven. Er zijn uitgebreide gegevens die ondersteunen dat lichaamsbeweging vermoeidheid verbetert bij mannen met een ziektelast. Dit voorstel zal het eerste zijn om te onderzoeken of lichaamsbeweging het begin van kankergerelateerde vermoeidheid bij mannen met uitgezaaide prostaatkanker verbetert of vertraagt.

Rationale for Focus on Metastatic Castrate-Resistant Prostate Cancer (MCRPC), ons overkoepelende doel is het bepalen van het effect van lichaamsbeweging op de algehele overleving bij mannen met gevorderde prostaatkanker. De onderzoekers hebben ervoor gekozen om onze onderzoekspopulatie te beperken tot mannen met progressieve MCRPC omdat: 1) Mannen met progressieve MCRPC een hoog risico lopen op overlijden binnen een tijdsbestek dat haalbaar kan worden getest in de setting van een RCT (mediane OS bij behandeling = 3242 tot 3543 maanden). 2) Met het juiste gebruik van stratificatievariabelen (behandeling en onderzoekslocatie) is het mogelijk om een ​​homogene onderzoekspopulatie te definiëren in termen van risico op overlijden; 3) Dit is de grootste groep patiënten waarvan algemeen kan worden aangenomen dat ze prostaatkanker in een gevorderd stadium hebben en biedt dus de grootste groep patiënten voor rekrutering terwijl ze ook voldoen aan criteria 1 & 2; 4) terwijl nieuwe therapieën voor MCRPC het leven verlengen, veroorzaken ze ook aanzienlijke schade aan de metabolische en hartfunctie en aan de gezondheid gerelateerde QOL, die kan worden verzwakt of vermeden door inspanning; en 5) de onderzoekers veronderstellen dat lichaamsbeweging het grootste meetbare effect op OS zal hebben bij mannen met gedocumenteerd bewijs van voortschrijdende MCRPC (in tegenstelling tot mannen met stabiele M1 CRPC, niet-castraatresistente ziekte of niet-gemetastaseerde ziekte).

Het primaire eindpunt voor deze gerandomiseerde gecontroleerde studie zal de totale overleving (OS) zijn. OS werd gekozen als het primaire eindpunt omdat het een duidelijk biologisch, klinisch en volksgezondheidsbelang heeft en een gevalideerd eindpunt is voor goedkeuring van nieuwe behandelingen bij mannen met MCRPC. Bovendien kunnen OS-gegevens worden verkregen met minimaal verlies voor follow-up door het bekijken van medische en overlijdensdossiers. De mediane OS bij mannen met MCRPC is 3242 tot 3543 maanden. OS is dus een haalbaar resultaat om te onderzoeken binnen het budget en de tijdlijn van de voorgestelde studie.