INTERVAL - Prova di esercizio intenso per uomini con cancro alla prostata metastatico resistente alla castrazione (INTERVAL)

Esercizio come terapia adiuvante non farmacologica per il cancro alla prostata:

Identificare e valutare gli interventi adiuvanti a bassa tossicità che possono essere combinati con la terapia standard per migliorare i risultati per gli uomini con cancro alla prostata è una priorità assoluta e ha il potenziale per avere un grande impatto sul carico clinico e di salute pubblica del cancro alla prostata. I ricercatori riassumono brevemente di seguito i promettenti dati osservazionali, preclinici e clinici pilota che supportano l'ipotesi che l'esercizio migliora la sopravvivenza globale e la qualità della vita correlata alla salute (QOL) tra gli uomini con carcinoma prostatico avanzato:

• L'esercizio aerobico vigoroso dopo la diagnosi è stato associato a un rischio del 60% di cancro alla prostata fatale e un rischio del 49% di mortalità per tutte le cause tra gli uomini con diagnosi iniziale di malattia localizzata.
• Il carico di osso ha inibito la crescita di tumori metastatici in modelli animali.
• L'esercizio di resistenza e i programmi con resistenza e esercizio aerobico hanno migliorato la funzione fisica e la qualità della vita negli uomini senza metastasi in terapia di deprivazione androgenica (ADT) per il cancro alla prostata.
• L'affaticamento correlato al trattamento è un effetto collaterale comune negli uomini con carcinoma prostatico avanzato e l'esercizio fisico può ridurre l'affaticamento e aumentare l'aderenza ai regimi terapeutici.
• I nuovi trattamenti standard per il carcinoma prostatico avanzato causano effetti metabolici avversi (ad es. Aumento di peso, insulino-resistenza) che possono essere evitati o attenuati dall'esercizio.

Potenziali meccanismi di esercizio che influenzano la biologia del tumore del cancro alla prostata

I potenziali meccanismi attraverso i quali l'esercizio fisico può ridurre il rischio di progressione del cancro alla prostata, l'incidenza e la progressione delle comorbidità, gli effetti collaterali del trattamento e la morte complessiva tra gli uomini con carcinoma prostatico avanzato includono:

Endocrino - L'esercizio influenza tutti i sistemi ormonali del corpo con ormoni chiave rilevanti per il cancro alla prostata come il testosterone, l'ormone della crescita e il fattore di crescita simile all'insulina-1 (IGF-I). Il recettore degli androgeni e la sua transattivazione da parte del ligando sono uno dei determinanti più importanti della progressione del cancro alla prostata. Le misurazioni degli androgeni sierici forniscono un importante biomarcatore per l'efficacia della privazione degli androgeni e della progressione del cancro alla prostata. Gli studi attuali sono inconcludenti per quanto riguarda gli effetti dell'esercizio sui livelli sierici di androgeni. In parte, questi studi sono limitati dal basso numero di pazienti e dai metodi inadeguati per misurare i livelli di testosterone negli intervalli bassi osservati negli uomini in terapia di deprivazione androgenica. Ciò è particolarmente vero con gli inibitori del cyp17, come l'Abiraterone.

Sistema immunitario, infiammazione e citochine - Livelli elevati di biomarcatori infiammatori sono associati a un aumento del rischio di mortalità specifica per cancro alla prostata e l'esercizio fisico è noto a livelli di biomarcatori infiammatori circolanti (ad esempio, interleuchina-6 (IL-6)) negli anziani popolazioni. Inoltre, l'esercizio fisico può migliorare la citotossicità delle cellule natural killer e la sorveglianza immunitaria, migliorando la difesa immunitaria contro il cancro alla prostata. Inoltre, le adipochine possono anche avere ruoli pro o anti-oncogenici nell'angiogenesi e nella proliferazione cellulare. Ad esempio, l'adiponectina ha effetti antinfiammatori e la sua concentrazione sierica è inversamente correlata con l'adiposità. La resistina è associata all'insulino-resistenza attraverso la down-regulation della chinasi AMP. Up-regola le citochine pro-infiammatorie (IL-6, fattore di necrosi tumorale alfa (TNFα)) che agiscono attraverso la via del fattore nucleare kappa-potenziatore della catena leggera delle cellule B attivate (NFκb) per aumentare la trascrizione delle proteine ​​coinvolte nella cellula proliferazione, infiammazione e anti-apoptosi. Inoltre, l'attivazione di NFκb è implicata nel cancro alla prostata, l'espressione nucleare è associata a metastasi linfonodali. IL-6 e TNFα sono entrambi elevati nel siero dei pazienti con carcinoma metastatico rispetto ai pazienti senza metastasi. È interessante notare che entrambi sono elevati nel carcinoma della prostata in proporzione diretta allo stadio della malattia e gli aumenti si verificano al momento della progressione della malattia biochimica (PSA).

Metabolismo energetico - L'esercizio fisico migliora la sensibilità all'insulina e il metabolismo del glucosio. Mentre l'ADT in linea di principio mira al tumore della prostata, il trattamento sistemico nei risultati del paziente in una serie di alterazioni associate alla sindrome metabolica. Uno dei primi cambiamenti dopo l'ADT, entro 2-6 anni una riduzione della sensibilità all'insulina che porta ad un aumento dell'insulina circolante (iperinsulinemia); l'aumento dei livelli di insulina precede i cambiamenti nell'adiposità e l'aumento dei lipidi, la sarcopenia e la perdita ossea. Alti livelli di insulina sono predittivi di una più rapida progressione verso la CRPC e di una prognosi infausta. È stato dimostrato che l'insulina ha un'azione diretta sulla crescita e sulla progressione del cancro alla prostata, e questa può essere inibita bloccando l'azione dell'insulina. Inoltre, alti livelli di peptide C, un marcatore della secrezione di insulina, sono associati a un rischio più che raddoppiato di mortalità specifica per cancro alla prostata. Inoltre, rispetto agli uomini (indice di massa corporea (BMI) > 25 kg/m2) con alti livelli di peptide C, il rischio di mortalità specifica per cancro alla prostata è aumentato di oltre 4 volte rispetto al normale, gli uomini con bassi livelli di peptide C .

Composizione corporea - Il cancro e i suoi trattamenti causano cambiamenti sostanziali nella composizione corporea con l'obesità sarcopenica che è un risultato comune. Ciò non solo comporta un sostanziale impedimento alla capacità funzionale e un aumento del rischio cardio-metabolico, ma anche un'alterazione dell'equilibrio delle adipochine e delle miochine, che possono contribuire alla progressione del tumore. L'esercizio fisico aumenta la massa muscolare magra e può causare la perdita di massa grassa, migliorando così la composizione corporea complessiva.

Epigenetica - L'esercizio fisico può produrre modulazioni epigenetiche che possono inibire la proliferazione delle cellule tumorali, come l'alterazione delle vie dell'istone deacetilasi.

Telomeri - La lunghezza corta e/o variabile dei telomeri nella prostata è un marker prognostico tra gli uomini con cancro alla prostata. Uno studio su 10 uomini con carcinoma prostatico localizzato sotto sorveglianza attiva ha riferito che un programma di stile di vita che includeva un esercizio moderato (come dieta, gestione dello stress e supporto sociale) aumentava la lunghezza dei telomeri nel sangue.

Colesterolo - Studi epidemiologici hanno suggerito che alti livelli di colesterolo nel sangue sono associati ad un aumentato rischio di cancro alla prostata e progressione del cancro alla prostata. È stato dimostrato che l'esercizio fisico combinato con modifiche dietetiche riduce sostanzialmente il colesterolo totale poiché migliora il rapporto tra lipoproteine ​​​​ad alta densità e colesterolo lipoproteico a bassa densità.

Stress ossidativo - È stato dimostrato che l'esercizio fisico modula lo stress ossidativo e migliora la capacità antiossidante. In uno studio pilota presso l'Università della California, San Francisco, uomini con carcinoma prostatico localizzato a basso rischio che hanno riportato ≥3 ore/l di attività fisica vigorosa avevano un'espressione modulata del fattore nucleare eritroide 2 correlato al fattore 2 (Nrf-2) percorso di risposta allo stress ossidativo mediato nel loro normale tessuto prostatico rispetto agli uomini che hanno fatto meno esercizio. Si ipotizza che lo stress ossidativo svolga un ruolo significativo nell'iniziazione e nella progressione del cancro alla prostata.

Con l'avanzare del carico di malattia tra gli uomini con cancro alla prostata, si osserva un rapido e significativo deterioramento della qualità della vita. Il dolore osseo, che viene riportato fino all'80% dei pazienti con malattia metastatica durante il trattamento, costituisce il contributo singolo maggiore al deterioramento della qualità della vita in questa popolazione. Altri sintomi che compromettono la qualità della vita includono frequenza urinaria, disfunzione sessuale, nausea e vomito, perdita di appetito e dispnea. I benefici dell'esercizio fisico sulla qualità della vita per gli uomini con carcinoma prostatico non metastatico sono descritti e includono miglioramenti nella qualità della vita generale e anche preoccupazioni specifiche del cancro, tra cui affaticamento e salute sessuale. Non è noto se l'esercizio fisico possa migliorare la qualità della vita negli uomini allo stadio terminale di questa malattia.

La diffusione metastatica del cancro alla prostata si verifica principalmente nei siti dello scheletro assiale, inclusi il femore, il bacino e le vertebre. Le lesioni metastatiche, che sono tipicamente osteoblastiche, portano a dolore osseo significativo e qualità scheletrica compromessa. Complicanze scheletriche, come fratture ossee, intervento ortopedico o compressione del midollo spinale, che si sviluppano a causa di metastasi ossee, provocano una significativa morbilità del paziente e una QOL compromessa. Inoltre, rispetto a coloro che non manifestano un evento scheletrico sintomatico (SSE), il verificarsi di un SSE è associato a un aumento della mortalità del paziente. Un approccio multimodale modulare all'esercizio fisico che prevede la prescrizione individualizzata di esercizi per ridurre le forze che attraversano l'osso si è dimostrato sicuro e fattibile negli uomini con metastasi ossee e non associato ad un aumentato rischio di fratture patologiche. Questa proposta verificherà se l'esercizio fisico ritarda il tempo per SSE come il tempo per la progressione del dolore e influisce sulle misure della gravità del dolore e sull'uso di oppiacei. Il controllo o il sollievo del dolore e il ritardo o la prevenzione dell'ESS sono entrambi indicazioni per agenti terapeutici approvati per gli uomini con carcinoma prostatico metastatico.

Oltre all'ESS e al dolore dovuto all'infiltrazione del carcinoma prostatico metastatico nelle ossa, gli uomini con questa malattia sperimentano anche affaticamento debilitante correlato al cancro e salute cardio-metabolica avversa come effetto collaterale della terapia. L'affaticamento correlato al cancro è un fenomeno distinto dall'affaticamento sperimentato da individui sani e dalla qualità della vita significativamente correlata alla salute. Esistono dati estesi a sostegno del fatto che l'esercizio fisico migliora l'affaticamento negli uomini con un carico di malattia. Questa proposta sarà la prima a esaminare se l'esercizio migliora o ritarda l'insorgenza della fatica correlata al cancro negli uomini con carcinoma prostatico metastatico.

Rationale for Focus on Metastatic Castrate-Resistant Prostate Cancer (MCRPC), il nostro obiettivo generale è determinare l'effetto dell'esercizio sulla sopravvivenza globale tra gli uomini con carcinoma prostatico avanzato. I ricercatori hanno scelto di limitare la nostra popolazione di studio agli uomini con MCRPC progressivo perché: 1) Gli uomini con MCRPC progressivo sono ad alto rischio di morte entro un lasso di tempo che può essere testato in modo fattibile nell'ambito di un RCT (OS mediana in trattamento = 3242 a 3543 mesi). 2) Con l'uso corretto delle variabili di stratificazione (trattamento e sito di studio), è possibile definire una popolazione di studio omogenea in termini di rischio di morte; 3) Questo è il gruppo più numeroso di pazienti che può essere considerato uniformemente affetto da carcinoma prostatico avanzato e quindi fornisce il più ampio pool di pazienti per il reclutamento, soddisfacendo anche i criteri 1 e 2; 4) mentre le nuove terapie per MCRPC prolungano la vita, causano anche danni significativi alla funzione metabolica e cardiaca e alla QOL correlata alla salute che possono essere attenuati o evitati attraverso l'esercizio; e 5) i ricercatori ipotizzano che l'esercizio avrà il più grande effetto misurabile sull'OS tra gli uomini con evidenza documentata di MCRPC in progressione (in contrasto con gli uomini con M1 CRPC stabile, malattia non resistente alla castrazione o malattia non metastatica).

L'endpoint primario per questo studio controllato randomizzato sarà la sopravvivenza globale (OS). La OS è stata scelta come endpoint primario perché ha un chiaro significato biologico, clinico e per la salute pubblica ed è un endpoint convalidato per l'approvazione di nuovi trattamenti tra gli uomini con MCRPC. Inoltre, i dati OS possono essere ottenuti con una perdita minima al follow-up attraverso la revisione delle cartelle cliniche e dei decessi. L'OS mediana tra gli uomini con MCRPC è compresa tra 3242 e 3543 mesi. Pertanto, l'OS è un risultato fattibile da esaminare entro il budget e la tempistica dello studio proposto.