INTERVAL - Prueba de ejercicio intenso para hombres con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (INTERVAL)

El ejercicio como terapia adyuvante no farmacológica para el cáncer de próstata:

Identificar y evaluar intervenciones adyuvantes de baja toxicidad que se puedan combinar con la terapia estándar para mejorar los resultados para los hombres con cáncer de próstata es una alta prioridad y tiene el potencial de tener un gran impacto en la carga clínica y de salud pública del cáncer de próstata. Los investigadores resumen brevemente a continuación los prometedores datos clínicos observacionales, preclínicos y piloto que respaldan la hipótesis de que el ejercicio mejora la supervivencia general y la calidad de vida (QOL) relacionada con la salud entre los hombres con cáncer de próstata avanzado:

• El ejercicio aeróbico vigoroso después del diagnóstico se asoció con un 60 % de riesgo de cáncer de próstata mortal y un 49 % de riesgo de mortalidad por todas las causas entre los hombres inicialmente diagnosticados con enfermedad localizada.
• La carga de hueso inhibió el crecimiento de tumores metastásicos en modelos animales.
• El ejercicio de resistencia y los programas con ejercicio aeróbico y de resistencia mejoraron la función física y la calidad de vida en hombres sin metástasis en terapia de privación de andrógenos (ADT) para el cáncer de próstata.
• La fatiga relacionada con el tratamiento es un efecto secundario común en los hombres con cáncer de próstata avanzado y el ejercicio puede disminuir la fatiga y aumentar la adherencia a los regímenes de tratamiento.
• Los nuevos tratamientos estándar para el cáncer de próstata avanzado causan efectos metabólicos adversos (p. ej., aumento de peso, resistencia a la insulina) que pueden evitarse o atenuarse con el ejercicio.

Mecanismos potenciales del ejercicio que influyen en la biología del tumor del cáncer de próstata

Los mecanismos potenciales por los cuales el ejercicio puede reducir el riesgo de progresión del cáncer de próstata, la incidencia y progresión de las comorbilidades, los efectos secundarios del tratamiento y la muerte general entre los hombres con cáncer de próstata avanzado incluyen:

Endocrino: el ejercicio influye en todos los sistemas hormonales del cuerpo y las hormonas clave relevantes para el cáncer de próstata son la testosterona, la hormona del crecimiento y el factor de crecimiento similar a la insulina-1 (IGF-I). El receptor de andrógenos y su transactivación por ligandos son uno de los determinantes más importantes de la progresión del cáncer de próstata. Las mediciones de los andrógenos séricos proporcionan un biomarcador importante para la eficacia de la privación de andrógenos y la progresión del cáncer de próstata. Los estudios actuales no son concluyentes en cuanto a los efectos del ejercicio sobre los niveles séricos de andrógenos. En parte, estos estudios están limitados por el bajo número de pacientes y los métodos inadecuados para medir los niveles de testosterona en los rangos bajos que se observan en los hombres que reciben terapia de privación de andrógenos. Esto es especialmente cierto con los inhibidores de cyp17, como Abiraterone.

Sistema inmunitario, inflamación y citoquinas: los niveles altos de biomarcadores inflamatorios están asociados con un mayor riesgo de mortalidad específica por cáncer de próstata, y se sabe que el ejercicio afecta los niveles de biomarcadores inflamatorios circulantes (p. ej., interleucina-6 (IL-6)) en ancianos poblaciones Además, el ejercicio puede mejorar la citotoxicidad de las células asesinas naturales y la vigilancia inmunológica, mejorando la defensa inmunológica contra el cáncer de próstata. Además, las adipocinas también pueden tener funciones pro o antioncogénicas en la angiogénesis y la proliferación celular. Por ejemplo, la adiponectina tiene efectos antiinflamatorios y su concentración sérica se correlaciona inversamente con la adiposidad. La resistina está asociada con la resistencia a la insulina a través de la regulación negativa de la AMP quinasa. Regula al alza las citoquinas proinflamatorias (IL-6, factor de necrosis tumoral alfa (TNFα)) que actúan a través de la vía del factor nuclear kappa-potenciador de la cadena ligera de las células B activadas (NFκb) para aumentar la transcripción de las proteínas implicadas en la actividad celular. proliferación, inflamación y anti-apoptosis. Además, la activación de NFκb está implicada en el cáncer de próstata, asociándose la expresión nuclear con la metástasis ganglionar. IL-6 y TNFα están elevados en el suero de pacientes con carcinoma metastásico en comparación con pacientes sin metástasis. Curiosamente, ambos están elevados en el carcinoma de próstata en proporción directa al estadio de la enfermedad, y se producen aumentos en el momento de la progresión de la enfermedad bioquímica (PSA).

Metabolismo energético: el ejercicio mejora la sensibilidad a la insulina y el metabolismo de la glucosa. Mientras que la ADT en principio se dirige al tumor del cáncer de próstata, el tratamiento sistémico en los resultados del paciente en una serie de alteraciones asociadas con el síndrome metabólico. Uno de los cambios más tempranos después de la ADT, dentro de 2 a 6 años, una reducción en la sensibilidad a la insulina que conduce a un aumento de la insulina circulante (hiperinsulinemia); el aumento de los niveles de insulina precede a cambios en la adiposidad y aumento de lípidos, sarcopenia y pérdida ósea. Los niveles altos de insulina predicen una progresión más rápida a CRPC y un mal pronóstico. Se ha demostrado que la insulina tiene una acción directa sobre el crecimiento y la progresión del cáncer de próstata, y esto se puede inhibir bloqueando la acción de la insulina. Además, los niveles altos de péptido C, un marcador de la secreción de insulina, se asocian con un riesgo más de dos veces mayor de mortalidad específica por cáncer de próstata. Además, sobre el índice de masa corporal (IMC) >25 kg/m2, los hombres con niveles altos de péptido C tenían un riesgo más de 4 veces mayor de mortalidad específica por cáncer de próstata en comparación con los hombres normales con niveles bajos de péptido C. .

Composición corporal: el cáncer y sus tratamientos provocan cambios sustanciales en la composición corporal, siendo la obesidad sarcopénica un resultado común. Esto no solo da como resultado un impedimento sustancial para la capacidad funcional y un mayor riesgo cardiometabólico, sino también una alteración del equilibrio de adipoquinas y mioquinas, lo que puede contribuir a la progresión del tumor. El ejercicio aumenta la masa muscular magra y puede provocar la pérdida de masa grasa, mejorando así la composición corporal general.

Epigenética: el ejercicio puede producir modulaciones epigenéticas que pueden inhibir la proliferación de células tumorales, como la alteración de las vías de histona desacetilasa.

Telómero: la longitud corta y/o variable de los telómeros en la próstata es un marcador de pronóstico entre los hombres con cáncer de próstata. Un estudio entre 10 hombres con cáncer de próstata localizado en vigilancia activa informó que un programa de estilo de vida que incluía ejercicio moderado (como dieta, manejo del estrés y apoyo social) aumentó la longitud de los telómeros en la sangre.

Colesterol: los estudios epidemiológicos han sugerido que los niveles altos de colesterol en la sangre están asociados con un mayor riesgo de cáncer de próstata y la progresión del cáncer de próstata. Se ha demostrado que el ejercicio combinado con la modificación de la dieta reduce sustancialmente el colesterol total, ya que mejora la proporción de lipoproteínas de alta densidad y colesterol de lipoproteínas de baja densidad.

Estrés oxidativo: se ha demostrado que el ejercicio modula el estrés oxidativo y mejora la capacidad antioxidante. En un estudio piloto en la Universidad de California, San Francisco, los hombres con cáncer de próstata localizado de bajo riesgo que reportaron ≥3 horas/el de actividad física vigorosa habían modulado la expresión del factor 2 relacionado con el factor nuclear eritroide 2 (Nrf-2) mediada por la vía de respuesta al estrés oxidativo en su tejido prostático normal en comparación con los hombres que hicieron menos ejercicio. Se plantea la hipótesis de que el estrés oxidativo desempeña un papel importante en el inicio y la progresión del cáncer de próstata.

A medida que avanza la carga de la enfermedad entre los hombres con cáncer de próstata, se observa un deterioro rápido y significativo de la CdV. El dolor óseo, que se notifica en hasta el 80 % de los pacientes con enfermedad metastásica a lo largo de su tratamiento, es el factor que más contribuye al deterioro de la CdV en esta población. Otros síntomas que comprometen la calidad de vida incluyen frecuencia urinaria, disfunción sexual, náuseas y vómitos, pérdida de apetito y disnea. Los beneficios del entrenamiento con ejercicios en la CdV para hombres con cáncer de próstata no metastásico son los descritos e incluyen mejoras en la CdV general y también preocupaciones específicas del cáncer, como la fatiga y la salud sexual. No se sabe si el ejercicio puede mejorar la calidad de vida entre los hombres en la etapa final de esta enfermedad.

La diseminación metastásica del cáncer de próstata ocurre principalmente a sitios en el esqueleto axial, incluidos el fémur, la pelvis y las vértebras. Las lesiones metastásicas, que suelen ser osteoblásticas, provocan un dolor óseo significativo y una calidad esquelética comprometida. Las complicaciones esqueléticas, como fracturas óseas, intervención ortopédica o compresión de la médula espinal, que se desarrollan debido a metástasis óseas, dan como resultado una morbilidad significativa del paciente y una calidad de vida comprometida. Además, en comparación con aquellos que no experimentan un evento sintomático relacionado con el esqueleto (SSE), la aparición de un SSE se asocia con una mayor mortalidad del paciente. Se ha demostrado que un enfoque multimodal modular para el entrenamiento físico que involucra la prescripción individualizada de ejercicio para reducir las fuerzas que atraviesan el hueso es seguro y factible en hombres con metástasis óseas y no está asociado con un mayor riesgo de fractura patológica. Esta propuesta evaluará si el entrenamiento físico retrasa el tiempo hasta la SSE como el tiempo hasta la progresión del dolor y afecta las medidas de la gravedad del dolor y el uso de opiáceos. El control o el alivio del dolor y el retraso o la prevención del SSE son indicaciones de agentes terapéuticos aprobados para hombres con cáncer de próstata metastásico.

Además del SSE y el dolor debido a la infiltración del cáncer de próstata metastásico en el hueso, los hombres con esta enfermedad también experimentan una fatiga debilitante relacionada con el cáncer y una salud cardiometabólica adversa como efecto secundario de la terapia. La fatiga relacionada con el cáncer es un fenómeno distinto de la fatiga experimentada por individuos sanos y significativamente relacionada con la calidad de vida relacionada con la salud. Hay muchos datos que respaldan que el ejercicio mejora la fatiga en hombres con una carga de enfermedad. Esta propuesta será la primera en examinar si el ejercicio mejora o retrasa la aparición de fatiga relacionada con el cáncer en hombres con cáncer de próstata metastásico.

Justificación para centrarse en el cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (MCRPC), nuestro objetivo general es determinar el efecto del ejercicio en la supervivencia general entre los hombres con cáncer de próstata avanzado. Los investigadores han optado por restringir nuestra población de estudio a hombres con MCRPC progresivo porque: 1) Los hombres con MCRPC progresivo tienen un alto riesgo de muerte dentro de un marco de tiempo que puede evaluarse de manera factible en el marco de un ECA (OS media en tratamiento = 3242 a 3543 meses). 2) Con el uso adecuado de las variables de estratificación (tratamiento y sitio de estudio), es posible definir una población de estudio homogénea en términos de riesgo de muerte; 3) Este es el grupo más grande de pacientes que se puede considerar de manera uniforme que tienen cáncer de próstata avanzado y, por lo tanto, proporciona el grupo de pacientes más grande para el reclutamiento al mismo tiempo que cumple con los criterios 1 y 2; 4) si bien las nuevas terapias para MCRPC prolongan la vida, también causan un daño significativo a la función metabólica y cardíaca y la calidad de vida relacionada con la salud que puede atenuarse o evitarse mediante el ejercicio; y 5) los investigadores plantean la hipótesis de que el ejercicio tendrá el efecto medible más grande sobre la SG entre los hombres con evidencia documentada de MCRPC progresivo (en contraste con los hombres con CRPC M1 estable, enfermedad no resistente a la castración o enfermedad no metastásica).

El criterio principal de valoración de este ensayo controlado aleatorio será la supervivencia general (SG). OS fue elegido como el criterio principal de valoración porque tiene una clara importancia biológica, clínica y de salud pública y es un criterio de valoración validado para la aprobación de nuevos tratamientos entre hombres con MCRPC. Además, los datos de OS se pueden obtener con una pérdida mínima durante el seguimiento mediante la revisión de los registros médicos y de defunción. La mediana de OS entre los hombres con MCRPC es de 3242 a 3543 meses. Por lo tanto, OS es un resultado factible para examinar dentro del presupuesto y el cronograma del estudio propuesto.