INTERVAL – Zkouška intenzivního cvičení pro muže s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty (INTERVAL)

Cvičení jako nefarmakologická adjuvantní léčba rakoviny prostaty:

Identifikace a hodnocení nízkotoxických adjuvantních intervencí, které lze kombinovat se standardní terapií ke zlepšení výsledků u mužů s rakovinou prostaty, je vysokou prioritou a má potenciál mít velký dopad na klinickou zátěž a zdravotní zátěž způsobenou rakovinou prostaty. Vyšetřovatelé níže stručně shrnují slibná pozorovací, preklinická a pilotní klinická data, která podporují hypotézu, že cvičení zlepšuje celkové přežití a kvalitu života související se zdravím (QOL) u mužů s pokročilým karcinomem prostaty:

• Intenzivní aerobní cvičení po diagnóze bylo spojeno s 60% rizikem fatálního karcinomu prostaty a 49% rizikem úmrtnosti ze všech příčin u mužů s původně diagnostikovaným lokalizovaným onemocněním.
• Zatížení kosti inhibovalo růst metastatických nádorů na zvířecích modelech.
• Odporové cvičení a programy s odporem i aerobním cvičením zlepšily fyzické funkce a kvalitu života u mužů bez metastáz na androgenní deprivační terapii (ADT) pro rakovinu prostaty.
• Únava související s léčbou je častým vedlejším účinkem u mužů s pokročilou rakovinou prostaty a cvičení může snížit únavu a zvýšit dodržování léčebných režimů.
• Nové standardní způsoby léčby pokročilého karcinomu prostaty způsobují nepříznivé metabolické účinky (např. přibývání na váze, inzulínovou rezistenci), kterým je možné se vyhnout nebo je zmírnit cvičením.

Potenciální mechanismy cvičení ovlivňující biologii nádoru rakoviny prostaty

Mezi potenciální mechanismy, kterými může cvičení snížit riziko progrese rakoviny prostaty, výskyt a progresi komorbidit, nežádoucí účinky léčby a celkovou smrt u mužů s pokročilým karcinomem prostaty, patří:

Endokrinní – Cvičení ovlivňuje všechny hormonální systémy v těle, přičemž klíčovými hormony relevantními pro rakovinu prostaty jsou testosteron, růstový hormon a inzulinu podobný růstový faktor-1 (IGF-I). Androgenní receptor a jeho transaktivace ligandem jsou jedním z nejdůležitějších determinantů progrese rakoviny prostaty. Měření sérových androgenů poskytuje důležitý biomarker účinnosti androgenní deprivace a progrese rakoviny prostaty. Současné studie jsou neprůkazné, pokud jde o účinky cvičení na hladiny androgenů v séru. Částečně jsou tyto studie omezeny nízkým počtem pacientů a neadekvátními metodami pro měření hladin testosteronu v nízkých rozmezích pozorovaných u mužů na androgenní deprivační terapii. To platí zejména pro inhibitory cyp17, jako je Abiraterone.

Imunitní systém, záněty a cytokiny – vysoké hladiny zánětlivých biomarkerů jsou spojeny se zvýšeným rizikem úmrtnosti specifické na rakovinu prostaty a cvičení je známé hladinami cirkulujících zánětlivých biomarkerů (např. interleukin-6 (IL-6)) u starších osob. populace. Cvičení může navíc zvýšit cytotoxicitu přirozených zabíječských buněk a imunitní dohled a zlepšit imunitní obranu proti rakovině prostaty. Dále adipokiny mohou mít také pro- nebo antionkogenní role v angiogenezi a buněčné proliferaci. Například adiponektin má protizánětlivé účinky a jeho koncentrace v séru nepřímo koreluje s adipozitou. Resistin je spojen s inzulinovou rezistencí prostřednictvím down-regulace AMP kinázy. Upreguluje prozánětlivé cytokiny (IL-6, tumor nekrotizující faktor alfa (TNFα)), které působí prostřednictvím dráhy nukleárního faktoru kappa-zesilovače lehkého řetězce aktivovaných B buněk (NFκb) a zvyšují transkripci proteinů zahrnutých v buňce. proliferace, zánět a anti-apoptóza. Kromě toho se aktivace NFkb podílí na rakovině prostaty, přičemž jaderná exprese je spojena s uzlinovými metastázami. IL-6 a TNFα jsou oba zvýšené v séru pacientů s metastazujícím karcinomem ve srovnání s pacienty bez metastáz. Je zajímavé, že oba jsou u karcinomu prostaty zvýšeny přímo úměrně stadiu onemocnění a ke zvýšení dochází v době biochemické (PSA) progrese onemocnění.

Energetický metabolismus – Cvičení zlepšuje citlivost na inzulín a metabolismus glukózy. Zatímco ADT je ​​v zásadě zaměřena na nádor prostaty, systémová léčba u pacienta vede k řadě změn spojených s metabolickým syndromem. Jedna z prvních změn po ADT, během 2-6 snížení citlivosti na inzulín vedoucí ke zvýšení cirkulujícího inzulínu (hyperinzulinémie); vzestup hladin inzulinu předchází změnám adipozity a zvýšení lipidů, sarkopenii a úbytku kostní hmoty. Vysoké hladiny inzulínu předpovídají rychlejší progresi do CRPC a špatnou prognózu. Bylo prokázáno, že inzulin má přímý účinek na růst a progresi rakoviny prostaty, což lze inhibovat blokováním účinku inzulinu. Navíc vysoké hladiny C-peptidu, markeru sekrece inzulínu, jsou spojeny s více než dvojnásobným zvýšeným rizikem specifické mortality na rakovinu prostaty. Dále, přes (index tělesné hmotnosti (BMI) >25 kg/m2) měli muži s vysokými hladinami C-peptidu více než 4násobně zvýšené riziko úmrtnosti specifické na rakovinu prostaty ve srovnání s normálními muži s nízkými hladinami C-peptidu. .

Složení těla – Rakovina a její léčba způsobují podstatné změny ve složení těla, přičemž běžným výsledkem je sarkopenická obezita. To vede nejen k podstatnému narušení funkční schopnosti a zvýšenému kardio-metabolickému riziku, ale také ke změně adipokinové a myokinové rovnováhy, která může přispívat k progresi nádoru. Cvičení zvyšuje svalovou hmotu a může způsobit ztrátu tukové hmoty, čímž se zlepší celková tělesná kompozice.

Epigenetika – Cvičení může produkovat epigenetické modulace, které mohou inhibovat proliferaci nádorových buněk, jako je změna histonových deacetylázových drah.

Telomera – Krátká a/nebo proměnná délka telomer v prostatě je prognostickým markerem u mužů s rakovinou prostaty. Jedna studie mezi 10 muži s lokalizovanou rakovinou prostaty při aktivním sledování uvedla, že program životního stylu, který zahrnoval mírné cvičení (jako dietu, zvládání stresu a sociální podporu), zvýšil délku telomer v krvi.

Cholesterol – Epidemiologické studie naznačují, že vysoké hladiny cholesterolu v krvi jsou spojeny se zvýšeným rizikem rakoviny prostaty a progresí rakoviny prostaty. Bylo prokázáno, že cvičení v kombinaci s úpravou stravy podstatně snižuje celkový cholesterol, protože zlepšuje poměr lipoproteinů o vysoké hustotě k cholesterolu v lipoproteinech o nízké hustotě.

Oxidační stres – bylo prokázáno, že cvičení moduluje oxidační stres a zlepšuje antioxidační kapacitu. V pilotní studii na Kalifornské univerzitě v San Franciscu muži s nízkým rizikem lokalizovaného karcinomu prostaty, kteří hlásili ≥ 3 hodiny intenzivní fyzické aktivity, modulovali expresi nukleárního faktoru erytroidního 2 souvisejícího faktoru 2 (Nrf-2) zprostředkovanou dráhu reakce na oxidační stres v jejich normální tkáni prostaty ve srovnání s muži, kteří méně cvičili. Předpokládá se, že oxidační stres hraje významnou roli v iniciaci a progresi rakoviny prostaty.

S postupujícím břemenem nemoci u mužů s rakovinou prostaty je pozorováno rychlé a významné zhoršení QOL. Bolest kostí, která je hlášena až u 80 % pacientů s metastatickým onemocněním během jejich léčby, má největší podíl na zhoršení QOL v této populaci. Mezi další příznaky, které zhoršují kvalitu života, patří časté močení, sexuální dysfunkce, nevolnost a zvracení, ztráta chuti k jídlu a dyspnoe. Výhody cvičebního tréninku na QOL pro muže s nemetastatickým karcinomem prostaty jsou popsány a zahrnují zlepšení obecné QOL a také problémy specifické pro rakovinu, včetně únavy a sexuálního zdraví. Není známo, zda cvičení může zlepšit QOL u mužů v konečné fázi tohoto onemocnění.

Metastatické šíření rakoviny prostaty se vyskytuje primárně do míst v axiálním skeletu včetně stehenní kosti, pánve a obratlů. Metastatické léze, které jsou typicky osteoblastické, vedou k významné bolesti kostí a zhoršené kvalitě skeletu. Kosterní komplikace, jako jsou zlomeniny kostí, ortopedický zásah nebo komprese míchy, které se vyvíjejí v důsledku kostních metastáz, mají za následek významnou morbiditu pacientů a zhoršenou kvalitu života. Navíc ve srovnání s těmi, kteří neprodělali symptomatickou skeletální příhodu (SSE), je výskyt SSE spojen se zvýšenou mortalitou pacientů. Modulární multimodální přístup k cvičebnímu tréninku zahrnující individuální předepisování cvičení ke snížení sil procházejících kostí se ukázal jako bezpečný a proveditelný u mužů s kostními metastázami a není spojen se zvýšeným rizikem patologických zlomenin. Tento návrh bude testovat, zda cvičební trénink zpožďuje čas do SSE jako čas do progrese bolesti a ovlivňuje míru závažnosti bolesti a užívání opiátů. Kontrola nebo úleva od bolesti a oddálení nebo prevence SSE jsou obě indikace pro schválená terapeutická činidla pro muže s metastatickým karcinomem prostaty.

Kromě SSE a bolesti v důsledku infiltrace metastatického karcinomu prostaty do kostí se u mužů s tímto onemocněním vyskytuje jako vedlejší účinek terapie také vyčerpávající únava související s rakovinou a nepříznivé kardio-metabolické zdraví. Únava související s rakovinou je odlišný fenomén od únavy, kterou zažívají zdraví jedinci, a významně související QOL se zdravím. Existují rozsáhlé údaje, které podporují, že cvičení zlepšuje únavu u mužů s nemocí. Tento návrh bude prvním, který bude zkoumat, zda cvičení zlepšuje nebo oddaluje nástup únavy související s rakovinou u mužů s metastatickým karcinomem prostaty.

Odůvodnění zaměření na metastatickou kastračně rezistentní rakovinu prostaty (MCRPC), naším hlavním cílem je určit účinek cvičení na celkové přežití u mužů s pokročilým karcinomem prostaty. Vyšetřovatelé se rozhodli omezit naši studijní populaci na muže s progresivním MCRPC, protože: 1) Muži s progresivním MCRPC jsou vystaveni vysokému riziku úmrtí v časovém rámci, který lze reálně otestovat na základě RCT (medián OS při léčbě = 3242 na 3543 měsíců). 2) Při správném použití stratifikačních proměnných (léčba a místo studie) je možné definovat homogenní studovanou populaci z hlediska rizika úmrtí; 3) Toto je největší skupina pacientů, kterou lze jednotně považovat za pacienty s pokročilou rakovinou prostaty, a proto poskytuje největší soubor pacientů pro nábor a zároveň splňuje kritéria 1 a 2; 4) zatímco nové terapie pro MCRPC prodlužují život, způsobují také významné poškození metabolických a srdečních funkcí a QOL související se zdravím, které mohou být oslabeny nebo se jim lze vyhnout cvičením; a 5) výzkumníci předpokládají, že cvičení bude mít největší měřitelný účinek na OS u mužů s doloženými důkazy o progresi MCRPC (na rozdíl od mužů se stabilní M1 CRPC, nekastračně rezistentním onemocněním nebo nemetastatickým onemocněním).

Primárním cílovým parametrem této randomizované kontrolované studie bude celkové přežití (OS). OS byl zvolen jako primární cílový ukazatel, protože má jasný biologický, klinický význam a význam pro veřejné zdraví a je validovaným cílovým parametrem pro schválení nových léčebných postupů u mužů s MCRPC. Kromě toho lze údaje o operačním systému získat s minimální ztrátou na sledování prostřednictvím kontroly lékařských záznamů a záznamů o úmrtí. Medián OS u mužů s MCRPC je 3242 až 3543 měsíců. OS je tedy proveditelným výsledkem, který lze zkoumat v rámci rozpočtu a časové osy navrhované studie.