INTERVAL - 転移性去勢抵抗性前立腺癌の男性に対する激しい運動試験 (INTERVAL)

前立腺癌の非薬理学的補助療法としての運動：

前立腺がんの男性の転帰を改善するために標準治療と組み合わせることができる低毒性のアジュバント介入を特定および評価することは優先度が高く、前立腺がんの臨床的および公衆衛生上の負担に大きな影響を与える可能性があります。 研究者らは、運動が進行性前立腺がんの男性の全生存期間と健康関連の生活の質 (QOL) を改善するという仮説を支持する有望な観察、前臨床、およびパイロット臨床データを以下に簡単に要約します。

• 診断後の激しい有酸素運動は、最初に限局性前立腺がんと診断された男性において、致命的な前立腺がんのリスクが 60%、全死因死亡のリスクが 49% であった。
• 骨の負荷は、動物モデルにおける転移性腫瘍の成長を抑制しました。
• 抵抗運動と、抵抗運動と有酸素運動の両方を含むプログラムは、前立腺癌のアンドロゲン除去療法（ADT）を受けている転移のない男性の身体機能と生活の質を改善しました。
• 治療関連の疲労は、進行性前立腺がんの男性によく見られる副作用であり、運動により疲労が軽減され、治療レジメンへの順守が向上する可能性があります。
• 進行性前立腺がんの新しい標準治療は、代謝への悪影響（体重増加、インスリン抵抗性など）を引き起こしますが、これらは運動によって回避または軽減される可能性があります。

前立腺がんの腫瘍生物学に影響を与える運動の潜在的なメカニズム

進行性前立腺がんの男性における前立腺がんの進行、併存疾患の発生率と進行、治療の副作用、および全体的な死亡のリスクを運動が低下させる潜在的なメカニズムには、以下のものがあります。

内分泌 - 運動は、テストステロン、成長ホルモン、およびインスリン様成長因子-1 (IGF-I) である前立腺癌に関連する重要なホルモンとともに、体内のすべてのホルモン系に影響を与えます。 アンドロゲン受容体とそのリガンドによるトランス活性化は、前立腺癌の進行の最も重要な決定要因の 1 つです。 血清アンドロゲンの測定は、アンドロゲン欠乏の有効性と前立腺癌の進行に関する重要なバイオマーカーを提供します。 現在の研究は、血清アンドロゲンレベルに対する運動の影響に関して決定的ではありません. 一部には、これらの研究は患者数が少ないことと、アンドロゲン除去療法を受けている男性に見られる低範囲のテストステロンレベルを測定するための不適切な方法によって制限されています. これは、アビラテロンなどの cyp17 阻害剤に特に当てはまります。

免疫系、炎症、およびサイトカイン - 高レベルの炎症性バイオマーカーは、前立腺がん特有の死亡リスクの増加と関連しており、運動は高齢者の循環炎症性バイオマーカー (例: インターロイキン-6 (IL-6)) のレベルに知られています。人口。 さらに、運動は、ナチュラル キラー細胞の細胞毒性と免疫監視を強化し、前立腺がんに対する免疫防御を改善する可能性があります。 さらに、アディポカインは、血管新生および細胞増殖において発癌促進または抗発癌の役割を果たしている可能性もあります。 たとえば、アディポネクチンには抗炎症作用があり、その血清濃度は肥満と逆相関しています。 レシスチンは、AMP キナーゼのダウンレギュレーションを介してインスリン抵抗性と関連しています。 炎症誘発性サイトカイン (IL-6、腫瘍壊死因子アルファ (TNFα)) をアップレギュレートし、活性化 B 細胞の核因子カッパ軽鎖エンハンサー (NFκb) 経路を介して作用し、細胞に関与するタンパク質の転写を増加させます。増殖、炎症、抗アポトーシス。 さらに、NFκb の活性化は前立腺癌に関与しており、核発現はリンパ節転移に関連しています。 IL-6 と TNFα は両方とも、転移のない患者と比較して転移性癌患者の血清で上昇しています。 興味深いことに、どちらも前立腺癌では病期に正比例して上昇し、生化学的 (PSA) 疾患の進行時に上昇します。

エネルギー代謝 - 運動はインスリン感受性とグルコース代謝を改善します。 ADT は原則として前立腺癌腫瘍を対象としていますが、患者の全身治療は、メタボリック シンドロームに関連するさまざまな変化をもたらします。 ADT 後の最も初期の変化の 1 つで、2 ～ 6 年以内にインスリン感受性が低下し、循環インスリンが上昇します (高インスリン血症)。インスリンレベルの上昇は、脂肪過多の変化、脂質の増加、サルコペニア、および骨量減少に先行します。 インスリンレベルが高いと、CRPC への進行が速くなり、予後が不良になります。 インスリンは前立腺がんの増殖と進行に直接作用することが示されており、これはインスリン作用を遮断することで阻害できます。 さらに、インスリン分泌のマーカーである高レベルの C-ペプチドは、前立腺がん特異的死亡率の 2 倍以上のリスク増加と関連しています。 さらに、(ボディマス指数 (BMI) > 25 kg/m2) を超えると、C-ペプチドレベルが高い男性は、C-ペプチドレベルが低い正常な男性と比較して、前立腺がん特異的死亡率のリスクが 4 倍以上増加しました。 .

体組成 - がんとその治療は体組成に大きな変化を引き起こし、サルコペニア肥満が一般的な結果となります。 これは、機能的能力の実質的な障害と心臓代謝リスクの増加をもたらすだけでなく、腫瘍の進行に寄与する可能性のあるアディポカインとミオカインのバランスの変化ももたらします。 運動は除脂肪筋肉量を増加させ、脂肪量の減少を引き起こす可能性があるため、全体的な体組成が改善されます。

エピジェネティクス - 運動は、ヒストン脱アセチル化酵素経路の変更など、腫瘍細胞の増殖を阻害する可能性のあるエピジェネティックな調節を生み出すことができます。

テロメア - 前立腺の短いテロメア長および/または可変テロメア長は、前立腺癌の男性の予後マーカーです。 局所前立腺がんの男性 10 人を対象としたアクティブ サーベイランスに関する 1 件の研究では、適度な運動 (食事療法、ストレス管理、社会的支援など) を含むライフスタイル プログラムによって血中テロメア長が増加したことが報告されました。

コレステロール - 疫学的研究は、血液中の高レベルのコレステロールが前立腺がんのリスクの増加と前立腺がんの進行に関連していることを示唆しています. 食事の変更と組み合わせた運動は、高密度リポタンパク質と低密度リポタンパク質のコレステロールの比率を改善するため、総コレステロールを大幅に減少させることが実証されています.

酸化ストレス - 運動は酸化ストレスを調節し、抗酸化能力を向上させることが実証されています。 カリフォルニア大学サンフランシスコ校でのパイロット研究では、3 時間以上の激しい身体活動を報告した低リスクの限局性前立腺がんの男性は、核因子赤血球 2 関連因子 2 (Nrf-2) の発現を調節していました。運動をあまりしなかった男性と比較して、正常な前立腺組織における酸化ストレス応答経路の仲介。 酸化ストレスは、前立腺癌の発生と進行に重要な役割を果たすと仮定されています。

前立腺がんの男性の疾病負担が進行するにつれて、QOL の急激な大幅な低下が観察されます。 治療中の転移性疾患患者の最大 80% で報告されている骨痛は、この集団における QOL 低下の最大の要因となっています。 QOLを損なうその他の症状には、頻尿、性機能障害、吐き気と嘔吐、食欲不振、呼吸困難などがあります。 非転移性前立腺がんの男性の QOL に関する運動トレーニングの利点が説明されており、一般的な QOL の改善だけでなく、疲労や性的健康などのがん特有の懸念も含まれています。 この疾患の末期にある男性の QOL を運動が改善できるかどうかは不明です。

前立腺がんの転移は、主に、大腿骨、骨盤、および椎骨を含む軸骨格の部位に発生します。 典型的には骨芽細胞性である転移性病変は、重大な骨の痛みと骨格の質の低下につながります。 骨折、整形外科的介入、脊髄圧迫などの骨転移が原因で発生する骨格合併症は、重大な患者の罹患率とQOLの低下をもたらします。 さらに、症候性骨格関連イ​​ベント (SSE) を経験していない人に比べて、SSE の発生は患者の死亡率の増加と関連しています。 骨を通過する力を軽減するための個別化された運動処方を含む運動トレーニングへのモジュラー マルチモーダル アプローチは、骨転移のある男性において安全かつ実行可能であることが示され、病的骨折のリスク増加とは関連していません。 この提案は、運動トレーニングが痛みの進行の時間としてSSEまでの時間を遅らせ、痛みの重症度とアヘン剤の使用の測定に影響を与えるかどうかをテストします. 疼痛の制御または軽減、および SSE の遅延または予防は、どちらも転移性前立腺癌の男性に対する承認済み治療薬の適応症です。

骨への転移性前立腺癌の浸潤による SSE と痛みに加えて、この病気の男性は、治療の副作用として、癌に関連した衰弱と心臓代謝の健康への悪影響も経験します。 がんによる疲労は、健康な人が経験する疲労とは異なる現象であり、健康関連の QOL に大きく影響します。 運動が病気の重荷を負った男性の疲労を改善することを裏付ける広範なデータがあります. この提案は、運動が転移性前立腺がんの男性のがん関連疲労を改善または遅らせるかどうかを調べる最初のものです。

転移性去勢抵抗性前立腺がん (MCRPC) に焦点を当てる理由、私たちの包括的な目的は、進行性前立腺がんの男性の全生存率に対する運動の影響を判断することです。 研究者は、研究集団を進行性 MCRPC の男性に限定することを選択しました。その理由は次のとおりです。 3543 か月まで)。 2) 層別化変数 (治療と調査場所) を適切に使用することで、死亡リスクに関して均一な調査集団を定義することが可能です。 3) これは、一様に進行性前立腺癌とみなすことができる患者の最大のグループであり、したがって、基準 1 および 2 も満たしながら、募集のための最大の患者プールを提供します。 4) MCRPC の新しい治療法は寿命を延ばす一方で、代謝や心機能、健康関連の QOL に重大な害を及ぼし、これらは運動によって軽減または回避される可能性があります。 5) 研究者は、進行中の MCRPC の証拠が文書化されている男性の間で、運動が OS に測定可能な最大の影響を与えると仮定しています (安定した M1 CRPC、非去勢抵抗性疾患、または非転移性疾患の男性とは対照的です)。

このランダム化比較試験の主要評価項目は、全生存期間 (OS) です。 OS は、明確な生物学的、臨床的、および公衆衛生上の重要性があり、MCRPC の男性における新しい治療の承認のための検証済みエンドポイントであるため、主要評価項目として選択されました。 さらに、OS データは、医療記録と死亡記録のレビューを通じてフォローアップするための損失を最小限に抑えて取得できます。 MCRPC の男性の OS の中央値は 3,242 ～ 3,543 か月です。 したがって、OS は、提案された研究の予算とタイムライン内で検討できる実行可能な結果です。