INTERVAL - intens treningsforsøk for menn med metastatisk kastrat-resistent prostatakreft (INTERVAL)

Trening som ikke-farmakologisk adjuvant terapi for prostatakreft:

Identifisering og evaluering av lavtoksisitetsadjuvante intervensjoner som kan kombineres med standardbehandling for å forbedre resultatene for menn med prostatakreft er høy prioritet og har potensial til å ha stor innvirkning på den kliniske og folkehelsebyrden av prostatakreft. Etterforskerne oppsummerer kort nedenfor lovende observasjons-, prekliniske og pilot-kliniske data som støtter hypotesen om at trening forbedrer total overlevelse og helserelatert livskvalitet (QOL) blant menn med avansert prostatakreft:

• Kraftig aerob trening etter diagnose var assosiert med 60 % risiko for dødelig prostatakreft og 49 % risiko for dødelighet av alle årsaker blant menn som opprinnelig ble diagnostisert med lokalisert sykdom.
• Belastning av bein hemmet vekst av metastatiske svulster i dyremodeller.
• Motstandstrening og programmer med både motstand og aerob trening forbedret fysisk funksjon og livskvalitet hos menn uten metastaser på androgen deprivasjonsterapi (ADT) for prostatakreft.
• Behandlingsrelatert tretthet er en vanlig bivirkning hos menn med avansert prostatakreft, og trening kan redusere tretthet og øke overholdelse av behandlingsregimer.
• Nye standardbehandlinger for avansert prostatakreft forårsaker uønskede metabolske effekter (f.eks. vektøkning, insulinresistens) som kan unngås eller dempes ved trening.

Potensielle mekanismer for trening som påvirker prostatakreftsvulstbiologi

Potensielle mekanismer som trening kan redusere risikoen for prostatakreftprogresjon, forekomst og progresjon av komorbiditeter, behandlingsbivirkninger og generell død blant menn med avansert prostatakreft inkluderer:

Endokrine - Trening påvirker alle hormonsystemer i kroppen med nøkkelhormoner som er relevante for prostatakreft, som testosteron, veksthormon og insulinlignende vekstfaktor-1 (IGF-I). Androgenreseptoren og dens transaktivering med ligand er en av de viktigste determinantene for prostatakreftprogresjon. Målinger av serum androgener gir en viktig biomarkør for effektiviteten av androgenmangel og prostatakreftprogresjon. Nåværende studier er usikre på effekten av trening på serum androgennivåer. Til dels er disse studiene begrenset av lave pasienttall og utilstrekkelige metoder for å måle testosteronnivåer i de lave områdene som er sett hos menn på androgen-deprivasjonsterapi. Dette gjelder spesielt med cyp17-hemmere, slik som Abiraterone.

Immunsystem, inflammasjon og cytokiner - Høye nivåer av inflammatoriske biomarkører er assosiert med økt risiko for prostatakreftspesifikk dødelighet, og trening er kjent for nivåer av sirkulerende inflammatoriske biomarkører (f.eks. interleukin-6 (IL-6)) hos eldre. populasjoner. I tillegg kan trening forbedre cytotoksisitet og immunovervåking av naturlige drepeceller, og forbedre immunforsvaret mot prostatakreft. Videre kan adipokiner også ha pro- eller anti-onkogene roller i angiogenese og celleproliferasjon. For eksempel har adiponectin anti-inflammatoriske effekter og serumkonsentrasjonen er omvendt korrelert med fett. Resistin er assosiert med insulinresistens gjennom AMP kinase nedregulering. Det oppregulerer pro-inflammatoriske cytokiner (IL-6, tumornekrosefaktor alfa (TNFα)) som virker via kjernefaktoren kappa-lettkjedeforsterker av aktiverte B-celler (NFκb)-veien for å øke transkripsjonen av proteiner involvert i cellen spredning, betennelse og anti-apoptose. I tillegg er aktivering av NFκb implisert i prostatakreft, nukleært uttrykk er assosiert med nodal metastase. IL-6 og TNFα er begge forhøyet i serumet til pasienter med metastatisk karsinom sammenlignet med pasienter uten metastaser. Interessant nok er begge forhøyet i prostatakarsinom i direkte proporsjon med sykdomsstadiet, og økninger forekommer på tidspunktet for biokjemisk (PSA) sykdomsprogresjon.

Energimetabolisme – Trening forbedrer insulinfølsomheten og glukosemetabolismen. Mens ADT i prinsippet er rettet mot prostatakreftsvulsten, resulterer den systemiske behandlingen hos pasienten i en rekke endringer assosiert med metabolsk syndrom. En av de tidligste endringene etter ADT, innen 2-6 en reduksjon i insulinfølsomhet som fører til en økning i sirkulerende insulin (hyperinsulinemi); økningen i insulinnivået går foran endringer i fett og økte lipider, sarkopeni og bentap. Høye insulinnivåer er prediktive for raskere progresjon til CRPC og dårlig prognose. Insulin har vist seg å ha en direkte virkning på vekst og progresjon av prostatakreft, og dette kan hemmes ved å blokkere insulinvirkningen. I tillegg er høye nivåer av C-peptid, en markør for insulinsekresjon, assosiert med en mer enn 2 ganger økt risiko for prostatakreftspesifikk dødelighet. Videre, over (kroppsmasseindeks (BMI) >25 kg/m2) hadde menn med høye C-peptidnivåer en mer enn 4 ganger økt risiko for prostatakreftspesifikk dødelighet sammenlignet med normal menn med lave C-peptidnivåer .

Kroppssammensetning - Kreft og dens behandlinger forårsaker betydelige endringer i kroppssammensetning med sarkopenisk fedme som et vanlig resultat. Dette resulterer ikke bare i betydelig hindring for funksjonsevne og økt kardiometabolsk risiko, men også endring av adipokin- og myokinbalanse, som kan bidra til tumorprogresjon. Trening øker muskelmassen og kan føre til tap av fettmasse, og dermed forbedre den generelle kroppssammensetningen.

Epigenetikk - Trening kan produsere epigenetiske moduleringer som kan hemme tumorcelleproliferasjon, for eksempel å endre histondeacetylase-veier.

Telomer - Kort og/eller variabel telomerlengde i prostata er en prognostisk markør blant menn med prostatakreft. En studie blant 10 menn med lokalisert prostatakreft på aktiv overvåking rapporterte at et livsstilsprogram som inkluderte moderat trening (som kosthold, stressmestring og sosial støtte) økte telomerlengden i blodet.

Kolesterol – Epidemiologiske studier har antydet at høye nivåer av kolesterol i blodet er assosiert med økt risiko for prostatakreft og progresjon av prostatakreft. Trening kombinert med kosttilpasninger har vist seg å redusere totalkolesterolet betydelig ettersom det forbedrer forholdet mellom lipoprotein med høy tetthet og lipoproteinkolesterol med lav tetthet.

Oksidativt stress - Trening har vist seg å modulere oksidativt stress og forbedre antioksidantkapasiteten. I en pilotstudie ved University of California, San Francisco, hadde menn med lokalisert prostatakreft med lav risiko som rapporterte ≥3 timer/hyppig fysisk aktivitet, modulert uttrykk for den nukleære faktoren erytroid 2-relatert faktor 2 (Nrf-2) mediert oksidativt stressresponsvei i deres normale prostatavev sammenlignet med menn som trente mindre. Oksidativt stress er antatt å spille en betydelig rolle i initiering og progresjon av prostatakreft.

Etter hvert som sykdomsbyrden blant menn med prostatakreft øker, observeres en rask, betydelig forverring av QOL. Beinsmerter som rapporteres hos opptil 80 % av pasientene med metastatisk sykdom gjennom hele behandlingen, utgjør den største enkeltbidragsyteren til forverring av QOL i denne populasjonen. Andre symptomer som kompromitterer QOL inkluderer urinfrekvens, seksuell dysfunksjon, kvalme og oppkast, tap av matlyst og dyspné. Fordelene med trening på QOL for menn med ikke-metastatisk prostatakreft er beskrevet, og inkluderer forbedringer i generell QOL og også kreftspesifikke bekymringer, inkludert tretthet og seksuell helse. Hvorvidt trening kan forbedre QOL blant menn i sluttstadiet av denne sykdommen er ikke kjent.

Metastatisk spredning av prostatakreft skjer primært til steder i det aksiale skjelettet, inkludert lårbenet, bekkenet og ryggvirvlene. Metastatiske lesjoner, som typisk er osteoblastiske, fører til betydelige beinsmerter og nedsatt skjelettkvalitet. Skjelettkomplikasjoner, som beinbrudd, ortopedisk intervensjon eller ryggmargskompresjon, som utvikles på grunn av benmetastaser, resulterer i betydelig pasientsykelighet og kompromittert QOL. I tillegg, sammenlignet med de som ikke opplever en symptomatisk skjelettrelatert hendelse (SSE), er forekomsten av en SSE assosiert med økt pasientdødelighet. En modulær multimodal tilnærming til treningstrening som involverer individualisert forskrivning av trening for å redusere kreftene som går gjennom beinet, har vist seg å være trygg og gjennomførbar hos menn med benmetastaser og ikke assosiert med økt risiko for patologisk fraktur. Dette forslaget vil teste om trening forsinker tiden til SSE som tiden til progresjon av smerte og påvirker mål på smertens alvorlighetsgrad og opiatbruk. Kontroll eller lindring av smerte og forsinkelse eller forebygging av SSE er begge indikasjoner for godkjente terapeutiske midler for menn med metastatisk prostatakreft.

I tillegg til SSE og smerter på grunn av infiltrasjon av metastatisk prostatakreft i bein, opplever menn med denne sykdommen også svekkende kreftrelatert tretthet og ugunstig kardiometabolsk helse som en bivirkning av behandlingen. Kreftrelatert tretthet er et forskjellig fenomen fra tretthet som oppleves av friske individer og betydelig helserelatert QOL. Det er omfattende data som støtter at trening forbedrer tretthet hos menn med sykdomsbyrde. Dette forslaget vil være det første som undersøker om trening forbedrer eller forsinker utbruddet av kreftrelatert tretthet hos menn med metastatisk prostatakreft.

Begrunnelse for fokus på metastatisk kastrat-resistent prostatakreft (MCRPC), vårt overordnede mål er å bestemme effekten av trening på total overlevelse blant menn med avansert prostatakreft. Forskerne har valgt å begrense studiepopulasjonen vår til menn med progressiv MCRPC fordi: 1) Menn med progressiv MCRPC har høy risiko for død innen en tidsramme som muligens kan testes i en RCT (median OS ved behandling = 3242) til 3543 måneder). 2) Med riktig bruk av stratifiseringsvariabler (behandling og studiested), er det mulig å definere en homogen studiepopulasjon når det gjelder risiko for død; 3) Dette er den største pasientgruppen som ensartet kan anses å ha avansert prostatakreft og gir dermed den største pasientmassen for rekruttering samtidig som den oppfyller kriteriene 1 og 2; 4) mens nye terapier for MCRPC forlenger livet, forårsaker de også betydelig skade på metabolsk og hjertefunksjon og helserelatert QOL som kan svekkes eller unngås gjennom trening; og 5) etterforskerne antar at trening vil ha den største målbare effekten på OS blant menn med dokumentert bevis på progredierende MCRPC (i motsetning til menn med stabil M1 CRPC, ikke-kastratresistent sykdom eller ikke-metastatisk sykdom).

Det primære endepunktet for denne randomiserte kontrollerte studien vil være total overlevelse (OS). OS ble valgt som det primære endepunktet fordi det har klar biologisk, klinisk og folkehelsemessig betydning og er et validert endepunkt for godkjenning av nye behandlinger blant menn med MCRPC. I tillegg kan OS-data innhentes med minimalt tap for oppfølging gjennom gjennomgang av medisinske og dødsjournaler. Median OS blant menn med MCRPC er 3242 til 3543 måneder. Dermed er OS et gjennomførbart resultat å undersøke innenfor budsjettet og tidslinjen til den foreslåtte studien.