INTERVALL – Intensiver Übungsversuch für Männer mit metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakrebs (INTERVAL)

Bewegung als nicht-pharmakologische Begleittherapie bei Prostatakrebs:

Die Identifizierung und Bewertung von adjuvanten Interventionen mit geringer Toxizität, die mit einer Standardtherapie kombiniert werden können, um die Ergebnisse für Männer mit Prostatakrebs zu verbessern, hat hohe Priorität und hat das Potenzial, einen großen Einfluss auf die klinische und öffentliche Gesundheitsbelastung durch Prostatakrebs zu haben. Die Forscher fassen im Folgenden kurz vielversprechende Beobachtungs-, präklinische und klinische Pilotdaten zusammen, die die Hypothese stützen, dass Bewegung das Gesamtüberleben und die gesundheitsbezogene Lebensqualität (QOL) bei Männern mit fortgeschrittenem Prostatakrebs verbessert:

• Kräftiges aerobes Training nach der Diagnose war mit einem 60-prozentigen Risiko für tödlichen Prostatakrebs und einem 49-prozentigen Risiko für Gesamtmortalität bei Männern verbunden, bei denen anfänglich eine lokalisierte Erkrankung diagnostiziert wurde.
• Die Belastung mit Knochen hemmte das Wachstum von metastatischen Tumoren in Tiermodellen.
• Widerstandsübungen und Programme mit sowohl Widerstands- als auch Aerobicübungen verbesserten die körperliche Funktion und Lebensqualität bei Männern ohne Metastasen unter Androgenentzugstherapie (ADT) gegen Prostatakrebs.
• Behandlungsbedingte Müdigkeit ist eine häufige Nebenwirkung bei Männern mit fortgeschrittenem Prostatakrebs, und Bewegung kann die Müdigkeit verringern und die Therapietreue erhöhen.
• Neue Standardbehandlungen für fortgeschrittenen Prostatakrebs verursachen nachteilige Stoffwechseleffekte (z. B. Gewichtszunahme, Insulinresistenz), die durch körperliche Betätigung vermieden oder abgeschwächt werden können.

Potenzielle Mechanismen der Übung, die die Biologie von Prostatakrebs-Tumoren beeinflussen

Mögliche Mechanismen, durch die Sport das Risiko einer Progression von Prostatakrebs, das Auftreten und Fortschreiten von Komorbiditäten, Behandlungsnebenwirkungen und den Gesamttod bei Männern mit fortgeschrittenem Prostatakrebs verringern kann, umfassen:

Endokrin – Übung beeinflusst alle Hormonsysteme im Körper mit Schlüsselhormonen, die für Prostatakrebs relevant sind, nämlich Testosteron, Wachstumshormon und insulinähnlicher Wachstumsfaktor-1 (IGF-I). Der Androgenrezeptor und seine Transaktivierung durch Liganden sind eine der wichtigsten Determinanten des Fortschreitens von Prostatakrebs. Messungen von Serumandrogenen liefern einen wichtigen Biomarker für die Wirksamkeit von Androgenentzug und das Fortschreiten von Prostatakrebs. Aktuelle Studien sind hinsichtlich der Auswirkungen von körperlicher Betätigung auf die Androgenspiegel im Serum nicht schlüssig. Teilweise sind diese Studien durch niedrige Patientenzahlen und unzureichende Methoden zur Messung der Testosteronspiegel in den niedrigen Bereichen, die bei Männern unter Androgenentzugstherapie beobachtet werden, eingeschränkt. Dies gilt insbesondere für cyp17-Hemmer wie Abirateron.

Immunsystem, Entzündung und Zytokine – Hohe Konzentrationen von entzündlichen Biomarkern sind mit einem erhöhten Risiko für prostatakrebsspezifische Sterblichkeit verbunden, und Bewegung ist bekannt für die Konzentrationen zirkulierender entzündlicher Biomarker (z. B. Interleukin-6 (IL-6)) bei älteren Menschen Bevölkerungen. Darüber hinaus kann Bewegung die Zytotoxizität der natürlichen Killerzellen und die Immunüberwachung verbessern, wodurch die Immunabwehr gegen Prostatakrebs verbessert wird. Darüber hinaus können Adipokine auch pro- oder anti-onkogene Rollen bei der Angiogenese und Zellproliferation spielen. Beispielsweise hat Adiponektin entzündungshemmende Wirkungen und seine Serumkonzentration ist umgekehrt mit Adipositas korreliert. Resistin wird durch Herunterregulierung der AMP-Kinase mit Insulinresistenz in Verbindung gebracht. Es reguliert entzündungsfördernde Zytokine (IL-6, Tumornekrosefaktor alpha (TNFα)) hoch, die über den Signalweg des Kernfaktors Kappa-Light-Chain-Enhancer von aktivierten B-Zellen (NFκb) wirken, um die Transkription von Proteinen zu erhöhen, die an der Zelle beteiligt sind Proliferation, Entzündung und Anti-Apoptose. Außerdem ist die Aktivierung von NFκb an Prostatakrebs beteiligt, wobei die nukleare Expression mit Lymphknotenmetastasen assoziiert ist. IL-6 und TNFα sind beide im Serum von Patienten mit metastasierendem Karzinom im Vergleich zu Patienten ohne Metastasen erhöht. Interessanterweise sind beide beim Prostatakarzinom in direktem Verhältnis zum Krankheitsstadium erhöht, und Anstiege treten zum Zeitpunkt der biochemischen (PSA) Krankheitsprogression auf.

Energiestoffwechsel – Bewegung verbessert die Insulinsensitivität und den Glukosestoffwechsel. Während ADT im Prinzip auf den Prostatakrebstumor abzielt, führt die systemische Behandlung beim Patienten zu einer Reihe von Veränderungen, die mit dem metabolischen Syndrom verbunden sind. Eine der frühesten Veränderungen nach ADT, innerhalb von 2-6 Jahren, eine Verringerung der Insulinsensitivität, die zu einem Anstieg des zirkulierenden Insulins führt (Hyperinsulinämie); Der Anstieg des Insulinspiegels geht Veränderungen der Adipositas und erhöhten Lipiden, Sarkopenie und Knochenschwund voraus. Hohe Insulinspiegel sind prädiktiv für eine schnellere Progression zu CRPC und eine schlechte Prognose. Es wurde gezeigt, dass Insulin eine direkte Wirkung auf das Wachstum und Fortschreiten von Prostatakrebs hat, und dies kann durch Blockieren der Insulinwirkung gehemmt werden. Darüber hinaus sind hohe C-Peptid-Spiegel, ein Marker für die Insulinsekretion, mit einem mehr als 2-fach erhöhten Risiko für Prostatakrebs-spezifische Mortalität verbunden. Darüber hinaus hatten Männer mit hohen C-Peptid-Spiegeln (Body-Mass-Index (BMI) > 25 kg/m2) ein mehr als 4-fach erhöhtes Risiko für prostatakrebsspezifische Sterblichkeit im Vergleich zu normalen Männern mit niedrigen C-Peptid-Spiegeln .

Körperzusammensetzung – Krebs und seine Behandlungen verursachen erhebliche Veränderungen in der Körperzusammensetzung, wobei sarkopenische Fettleibigkeit eine häufige Folge ist. Dies führt nicht nur zu einer erheblichen Beeinträchtigung der Funktionsfähigkeit und einem erhöhten kardiometabolischen Risiko, sondern auch zu einer Veränderung des Adipokin- und Myokingleichgewichts, was zur Tumorprogression beitragen kann. Bewegung erhöht die fettfreie Muskelmasse und kann zu einem Verlust von Fettmasse führen, wodurch die allgemeine Körperzusammensetzung verbessert wird.

Epigenetik – Bewegung kann epigenetische Modulationen hervorrufen, die die Proliferation von Tumorzellen hemmen können, wie z. B. die Veränderung von Histon-Deacetylase-Wegen.

Telomer – Kurze und/oder variable Telomerlänge in der Prostata ist ein prognostischer Marker bei Männern mit Prostatakrebs. Eine Studie mit 10 Männern mit lokalisiertem Prostatakrebs unter aktiver Überwachung berichtete, dass ein Lebensstilprogramm, das moderate Bewegung (wie Ernährung, Stressbewältigung und soziale Unterstützung) umfasste, die Telomerlänge im Blut erhöhte.

Cholesterin – Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass hohe Cholesterinwerte im Blut mit einem erhöhten Risiko für Prostatakrebs und dem Fortschreiten von Prostatakrebs verbunden sind. Es wurde gezeigt, dass Bewegung in Kombination mit Ernährungsumstellung das Gesamtcholesterin wesentlich senkt, da es das Verhältnis von Lipoprotein-Cholesterin mit hoher Dichte zu Lipoprotein-Cholesterin mit niedriger Dichte verbessert.

Oxidativer Stress – Es hat sich gezeigt, dass Bewegung oxidativen Stress moduliert und die antioxidative Kapazität verbessert. In einer Pilotstudie an der University of California, San Francisco, hatten Männer mit lokalisiertem Prostatakrebs mit niedrigem Risiko, die über ≥ 3 Stunden/Tag intensiver körperlicher Aktivität berichteten, eine modulierte Expression des Nuklearfaktors Erythroid 2-verwandter Faktor 2 (Nrf-2) vermittelten oxidativen Stressreaktionsweg in ihrem normalen Prostatagewebe im Vergleich zu Männern, die weniger Sport treiben. Es wird angenommen, dass oxidativer Stress eine bedeutende Rolle bei der Entstehung und dem Fortschreiten von Prostatakrebs spielt.

Da die Krankheitslast bei Männern mit Prostatakrebs fortschreitet, wird eine rasche, signifikante Verschlechterung der QOL beobachtet. Knochenschmerzen, die bei bis zu 80 % der Patienten mit Metastasen während der gesamten Behandlung berichtet werden, tragen in dieser Population am stärksten zur Verschlechterung der QOL bei. Andere Symptome, die die QOL beeinträchtigen, sind häufiges Wasserlassen, sexuelle Dysfunktion, Übelkeit und Erbrechen, Appetitlosigkeit und Dyspnoe. Die Vorteile des Bewegungstrainings zur QOL für Männer mit nicht metastasiertem Prostatakrebs sind die beschriebenen und umfassen Verbesserungen der allgemeinen QOL und auch krebsspezifische Bedenken, einschließlich Müdigkeit und sexueller Gesundheit. Ob Bewegung die QOL bei Männern im Endstadium dieser Krankheit verbessern kann, ist nicht bekannt.

Die metastatische Ausbreitung von Prostatakrebs tritt hauptsächlich an Stellen im Achsenskelett auf, einschließlich des Oberschenkelknochens, des Beckens und der Wirbel. Metastatische Läsionen, die typischerweise osteoblastisch sind, führen zu erheblichen Knochenschmerzen und einer beeinträchtigten Skelettqualität. Skelettkomplikationen wie Knochenbrüche, orthopädische Eingriffe oder Rückenmarkskompressionen, die sich aufgrund von Knochenmetastasen entwickeln, führen zu einer erheblichen Patientenmorbidität und beeinträchtigter QOL. Darüber hinaus ist das Auftreten eines SSE im Vergleich zu Patienten, die kein symptomatisches skelettbezogenes Ereignis (SSE) erleiden, mit einer erhöhten Patientensterblichkeit verbunden. Ein modularer multimodaler Ansatz für das Bewegungstraining mit individueller Verordnung von Übungen zur Reduzierung der durch den Knochen wirkenden Kräfte hat sich bei Männern mit Knochenmetastasen als sicher und machbar erwiesen und ist nicht mit einem erhöhten Risiko für pathologische Frakturen verbunden. Dieser Vorschlag wird testen, ob körperliches Training die Zeit bis zum SSE als die Zeit bis zum Fortschreiten der Schmerzen verzögert und die Messung der Schmerzstärke und des Opiatkonsums beeinflusst. Kontrolle oder Linderung von Schmerzen und Verzögerung oder Prävention von SSE sind beides Indikationen für zugelassene Therapeutika für Männer mit metastasiertem Prostatakrebs.

Zusätzlich zu SSE und Schmerzen aufgrund der Infiltration von metastasierendem Prostatakrebs in den Knochen erfahren Männer mit dieser Krankheit auch eine schwächende krebsbedingte Müdigkeit und eine nachteilige kardiometabolische Gesundheit als Nebenwirkung der Therapie. Krebsbedingte Erschöpfung ist ein anderes Phänomen als Erschöpfung bei gesunden Personen und erheblich gesundheitsbezogener QOL. Es gibt umfangreiche Daten, die belegen, dass Bewegung die Müdigkeit bei Männern mit einer Krankheitslast verbessert. Dieser Vorschlag wird der erste sein, der untersucht, ob körperliche Betätigung das Einsetzen von krebsbedingter Müdigkeit bei Männern mit metastasiertem Prostatakrebs verbessert oder verzögert.

Begründung für Focus on Metastatic Castrate-Resistant Prostate Cancer (MCRPC), unser übergeordnetes Ziel ist es, die Wirkung von Bewegung auf das Gesamtüberleben bei Männern mit fortgeschrittenem Prostatakrebs zu bestimmen. Die Prüfärzte haben sich entschieden, unsere Studienpopulation auf Männer mit progressivem MCRPC zu beschränken, weil: 1) Männer mit progressivem MCRPC innerhalb eines Zeitrahmens, der im Rahmen einer RCT getestet werden kann, einem hohen Sterberisiko ausgesetzt sind (medianes OS bei Behandlung = 3242 bis 3543 Monate). 2) Bei richtiger Verwendung von Stratifizierungsvariablen (Behandlung und Studienort) ist es möglich, eine homogene Studienpopulation in Bezug auf das Sterberisiko zu definieren; 3) Dies ist die größte Patientengruppe, bei der einheitlich davon ausgegangen werden kann, dass sie fortgeschrittenen Prostatakrebs hat, und stellt daher den größten Patientenpool für die Rekrutierung bereit, während sie auch die Kriterien 1 und 2 erfüllt; 4) Während neue Therapien für MCRPC das Leben verlängern, verursachen sie auch erhebliche Schäden an der Stoffwechsel- und Herzfunktion und der gesundheitsbezogenen QOL, die durch körperliche Betätigung abgeschwächt oder vermieden werden können; und 5) die Forscher gehen davon aus, dass körperliche Betätigung den größten messbaren Effekt auf das Gesamtüberleben bei Männern mit dokumentiertem Nachweis eines fortschreitenden MCRPC haben wird (im Gegensatz zu Männern mit stabilem M1-CRPC, nicht kastrationsresistenter Erkrankung oder nicht metastasierter Erkrankung).

Der primäre Endpunkt für diese randomisierte kontrollierte Studie wird das Gesamtüberleben (OS) sein. Das OS wurde als primärer Endpunkt ausgewählt, da es eine eindeutige biologische, klinische und öffentliche Gesundheitsbedeutung hat und ein validierter Endpunkt für die Zulassung neuer Behandlungen bei Männern mit MCRPC ist. Darüber hinaus können OS-Daten mit minimalem Verlust für die Nachverfolgung durch Überprüfung von Kranken- und Todesakten erhalten werden. Das mediane OS bei Männern mit MCRPC beträgt 3242 bis 3543 Monate. Daher ist OS ein praktikables Ergebnis, das innerhalb des Budgets und des Zeitplans der vorgeschlagenen Studie untersucht werden kann.