INTERVAL - Teste de Exercício Intenso para Homens com Câncer de Próstata Metastático Resistente à Castração (INTERVAL)

Exercício como terapia adjuvante não farmacológica para câncer de próstata:

Identificar e avaliar intervenções adjuvantes de baixa toxicidade que podem ser combinadas com a terapia padrão para melhorar os resultados para homens com câncer de próstata é uma alta prioridade e tem o potencial de ter um grande impacto na carga clínica e de saúde pública do câncer de próstata. Os pesquisadores resumem brevemente abaixo dados observacionais, pré-clínicos e clínicos promissores que sustentam a hipótese de que o exercício melhora a sobrevida geral e a qualidade de vida relacionada à saúde (QOL) entre homens com câncer de próstata avançado:

• O exercício aeróbico vigoroso após o diagnóstico foi associado a um risco de 60% de câncer de próstata fatal e um risco de 49% de mortalidade por todas as causas entre os homens inicialmente diagnosticados com doença localizada.
• O carregamento do osso inibiu o crescimento de tumores metastáticos em modelos animais.
• O exercício de resistência e os programas com exercícios de resistência e aeróbicos melhoraram a função física e a qualidade de vida em homens sem metástases em terapia de privação de andrógenos (ADT) para câncer de próstata.
• A fadiga relacionada ao tratamento é um efeito colateral comum em homens com câncer de próstata avançado e o exercício pode diminuir a fadiga e aumentar a adesão aos regimes de tratamento.
• Novos tratamentos padrão para câncer de próstata avançado causam efeitos metabólicos adversos (por exemplo, ganho de peso, resistência à insulina) que podem ser evitados ou atenuados pelo exercício.

Mecanismos potenciais do exercício influenciando a biologia do tumor do câncer de próstata

Os mecanismos potenciais pelos quais o exercício pode reduzir o risco de progressão do câncer de próstata, a incidência e progressão de comorbidades, efeitos colaterais do tratamento e morte geral entre homens com câncer de próstata avançado incluem:

Endócrino - O exercício influencia todos os sistemas hormonais do corpo, sendo os principais hormônios relevantes para o câncer de próstata a testosterona, o hormônio do crescimento e o fator de crescimento semelhante à insulina-1 (IGF-I). O receptor de androgênio e sua transativação por ligante são um dos determinantes mais importantes da progressão do câncer de próstata. As medições de andrógenos séricos fornecem um biomarcador importante para a eficácia da privação de andrógenos e progressão do câncer de próstata. Os estudos atuais são inconclusivos quanto aos efeitos do exercício nos níveis séricos de andrógenos. Em parte, esses estudos são limitados pelo baixo número de pacientes e métodos inadequados para medir os níveis de testosterona nas faixas baixas observadas em homens em terapia de privação de andrógenos. Isso é especialmente verdadeiro com os inibidores de cyp17, como a abiraterona.

Sistema imunológico, inflamação e citocinas - Altos níveis de biomarcadores inflamatórios estão associados a um risco aumentado de mortalidade específica por câncer de próstata, e o exercício é conhecido pelos níveis de biomarcadores inflamatórios circulantes (por exemplo, interleucina-6 (IL-6)) em idosos populações. Além disso, o exercício pode aumentar a citotoxicidade das células natural killer e a vigilância imunológica, melhorando a defesa imunológica contra o câncer de próstata. Além disso, as adipocinas também podem ter papéis pró ou anti-oncogênicos na angiogênese e na proliferação celular. Por exemplo, a adiponectina tem efeitos antiinflamatórios e sua concentração sérica está inversamente correlacionada com a adiposidade. A resistina está associada à resistência à insulina através da regulação negativa da AMP quinase. Ele regula citocinas pró-inflamatórias (IL-6, fator de necrose tumoral alfa (TNFα)) que atuam através do fator nuclear kappa-potenciador de cadeia leve de células B ativadas (NFκb) para aumentar a transcrição de proteínas envolvidas na célula proliferação, inflamação e anti-apoptose. Além disso, a ativação do NFκb está implicada no câncer de próstata, estando a expressão nuclear associada à metástase nodal. IL-6 e TNFα estão ambos elevados no soro de pacientes com carcinoma metastático em comparação com pacientes sem metástases. Curiosamente, ambos são elevados no carcinoma da próstata em proporção direta ao estágio da doença, e os aumentos ocorrem no momento da progressão bioquímica (PSA) da doença.

Metabolismo energético - O exercício melhora a sensibilidade à insulina e o metabolismo da glicose. Enquanto ADT, em princípio, visa o tumor de câncer de próstata, o tratamento sistêmico no paciente resulta em uma série de alterações associadas à síndrome metabólica. Uma das primeiras mudanças após a ADT, dentro de 2-6, uma redução na sensibilidade à insulina levando a um aumento da insulina circulante (hiperinsulinemia); o aumento dos níveis de insulina precede alterações na adiposidade e aumento de lipídios, sarcopenia e perda óssea. Níveis elevados de insulina são preditivos de progressão mais rápida para CRPC e mau prognóstico. Foi demonstrado que a insulina tem uma ação direta no crescimento e progressão do câncer de próstata, e isso pode ser inibido pelo bloqueio da ação da insulina. Além disso, altos níveis de peptídeo C, um marcador da secreção de insulina, estão associados a um risco duas vezes maior de mortalidade específica por câncer de próstata. Além disso, ao longo do (índice de massa corporal (IMC) > 25 kg/m2), homens com altos níveis de peptídeo C tiveram um risco mais de 4 vezes maior de mortalidade específica por câncer de próstata em comparação com homens normais com baixos níveis de peptídeo C .

Composição corporal - O câncer e seus tratamentos causam mudanças substanciais na composição corporal, sendo a obesidade sarcopênica um resultado comum. Isso não apenas resulta em impedimento substancial da capacidade funcional e aumento do risco cardiometabólico, mas também na alteração do equilíbrio de adipocinas e miocinas, o que pode contribuir para a progressão do tumor. O exercício aumenta a massa muscular magra e pode causar perda de massa gorda, melhorando assim a composição corporal geral.

Epigenética - O exercício pode produzir modulações epigenéticas que podem inibir a proliferação de células tumorais, como alterar as vias da histona desacetilase.

Telômero - O comprimento curto e/ou variável dos telômeros na próstata é um marcador de prognóstico entre homens com câncer de próstata. Um estudo entre 10 homens com câncer de próstata localizado em vigilância ativa relatou que um programa de estilo de vida que incluiu exercícios moderados (como dieta, controle do estresse e apoio social) aumentou o comprimento dos telômeros no sangue.

Colesterol - Estudos epidemiológicos sugeriram que altos níveis de colesterol no sangue estão associados ao aumento do risco de câncer de próstata e à progressão do câncer de próstata. O exercício combinado com a modificação da dieta demonstrou reduzir substancialmente o colesterol total, pois melhora a proporção de lipoproteína de alta densidade para colesterol de lipoproteína de baixa densidade.

Estresse oxidativo - Demonstrou-se que o exercício modula o estresse oxidativo e melhora a capacidade antioxidante. Em um estudo piloto na University of California, San Francisco, homens com câncer de próstata localizado de baixo risco que relataram ≥3 horas/ano de atividade física vigorosa tiveram expressão modulada do fator nuclear 2 relacionado ao eritróide 2 (Nrf-2) via de resposta ao estresse oxidativo mediado em seu tecido normal da próstata em comparação com homens que fizeram menos exercícios. Acredita-se que o estresse oxidativo desempenhe um papel significativo no início e na progressão do câncer de próstata.

À medida que a carga da doença entre os homens com câncer de próstata avança, observa-se uma rápida e significativa deterioração da qualidade de vida. A dor óssea, relatada em até 80% dos pacientes com doença metastática durante o tratamento, é o maior contribuinte individual para a deterioração da qualidade de vida nessa população. Outros sintomas que comprometem a qualidade de vida incluem frequência urinária, disfunção sexual, náuseas e vômitos, perda de apetite e dispneia. Os benefícios do treinamento físico na qualidade de vida de homens com câncer de próstata não metastático são descritos e incluem melhorias na qualidade de vida geral e também preocupações específicas do câncer, incluindo fadiga e saúde sexual. Não se sabe se o exercício pode melhorar a QV entre os homens no estágio final desta doença.

A disseminação metastática do câncer de próstata ocorre principalmente para locais no esqueleto axial, incluindo o fêmur, a pelve e as vértebras. As lesões metastáticas, que são tipicamente osteoblásticas, levam a dor óssea significativa e qualidade esquelética comprometida. Complicações esqueléticas, como fraturas ósseas, intervenção ortopédica ou compressão da medula espinhal, que se desenvolvem devido a metástases ósseas, resultam em morbidade significativa do paciente e comprometimento da qualidade de vida. Além disso, em comparação com aqueles que não apresentam um evento esquelético sintomático (SSE), a ocorrência de um SSE está associada ao aumento da mortalidade do paciente. Uma abordagem multimodal modular para treinamento de exercícios envolvendo prescrição individualizada de exercícios para reduzir as forças que atravessam o osso tem se mostrado segura e viável em homens com metástases ósseas e não associada a risco aumentado de fratura patológica. Esta proposta testará se o treinamento físico atrasa o tempo para SSE como o tempo para progressão da dor e afeta as medidas de gravidade da dor e uso de opiáceos. Controle ou alívio da dor e retardo ou prevenção de SSE são indicações para agentes terapêuticos aprovados para homens com câncer de próstata metastático.

Além de SSE e dor devido à infiltração de câncer de próstata metastático no osso, os homens com esta doença também experimentam fadiga debilitante relacionada ao câncer e saúde cardiometabólica adversa como efeito colateral da terapia. A fadiga relacionada ao câncer é um fenômeno distinto da fadiga experimentada por indivíduos saudáveis ​​e da qualidade de vida significativamente relacionada à saúde. Existem muitos dados para apoiar que o exercício melhora a fadiga em homens com uma carga de doença. Esta proposta será a primeira a examinar se o exercício melhora ou retarda o início da fadiga relacionada ao câncer em homens com câncer de próstata metastático.

Justificativa para o foco no câncer de próstata metastático resistente à castração (MCRPC), nosso objetivo geral é determinar o efeito do exercício na sobrevida geral entre homens com câncer de próstata avançado. Os investigadores optaram por restringir nossa população de estudo a homens com MCRPC progressivo porque: 1) Homens com MCRPC progressivo correm alto risco de morte dentro de um período de tempo que pode ser testado de forma viável no cenário de um RCT (SG mediana no tratamento = 3242 a 3543 meses). 2) Com o uso adequado das variáveis ​​de estratificação (tratamento e local do estudo), é possível definir uma população de estudo homogênea em termos de risco de morte; 3) Este é o maior grupo de pacientes que pode ser uniformemente considerado como tendo câncer de próstata avançado e, portanto, fornece o maior pool de pacientes para recrutamento, além de atender aos critérios 1 e 2; 4) embora as novas terapias para MCRPC prolonguem a vida, elas também causam danos significativos à função metabólica e cardíaca e à qualidade de vida relacionada à saúde, que podem ser atenuados ou evitados pelo exercício; e 5) os investigadores levantam a hipótese de que o exercício terá o maior efeito mensurável na OS entre homens com evidência documentada de MCRPC progressivo (em contraste com homens com M1 CRPC estável, doença não resistente à castração ou doença não metastática).

O endpoint primário para este estudo randomizado controlado será a sobrevida global (OS). OS foi escolhido como endpoint primário porque tem significado biológico, clínico e de saúde pública claro e é um endpoint validado para aprovação de novos tratamentos entre homens com MCRPC. Além disso, os dados de OS podem ser obtidos com perda mínima de acompanhamento por meio da revisão de registros médicos e de óbito. A OS média entre homens com MCRPC é de 3.242 a 3.543 meses. Assim, OS é um resultado viável para examinar dentro do orçamento e cronograma do estudo proposto.