INTERVAL - Intens træningsprøve for mænd med metastatisk kastrat-resistent prostatakræft (INTERVAL)

Motion som ikke-farmakologisk adjuverende terapi for prostatakræft:

Identifikation og evaluering af lavtoksiske adjuverende interventioner, der kan kombineres med standardterapi for at forbedre resultaterne for mænd med prostatacancer, er en høj prioritet og har potentiale til at have en stor indflydelse på den kliniske og offentlige sundhedsbyrde af prostatacancer. Efterforskerne opsummerer kort nedenfor lovende observationelle, prækliniske og pilot-kliniske data, der understøtter hypotesen om, at træning forbedrer den overordnede overlevelse og sundhedsrelateret livskvalitet (QOL) blandt mænd med fremskreden prostatacancer:

• Kraftig aerob træning efter diagnosen var forbundet med en 60 % risiko for dødelig prostatacancer og en 49 % risiko for dødelighed af alle årsager blandt mænd, der oprindeligt blev diagnosticeret med lokaliseret sygdom.
• Belastning af knogle hæmmede vækst af metastatiske tumorer i dyremodeller.
• Modstandstræning og programmer med både modstand og aerob træning forbedrede fysisk funktion og livskvalitet hos mænd uden metastaser på androgen deprivationsterapi (ADT) for prostatacancer.
• Behandlingsrelateret træthed er en almindelig bivirkning hos mænd med fremskreden prostatacancer, og træning kan mindske træthed og øge overholdelse af behandlingsregimer.
• Nye standardbehandlinger for avanceret prostatacancer forårsager uønskede metaboliske virkninger (f.eks. vægtøgning, insulinresistens), som kan undgås eller dæmpes ved træning.

Potentielle mekanismer for træning, der påvirker prostatacancer tumorbiologi

Potentielle mekanismer, hvorved træning kan reducere risikoen for prostatacancerprogression, forekomsten og progressionen af ​​følgesygdomme, behandlingsbivirkninger og overordnet død blandt mænd med fremskreden prostatacancer omfatter:

Endokrin - Motion påvirker alle hormonsystemer i kroppen med nøglehormoner, der er relevante for prostatacancer, som testosteron, væksthormon og insulinlignende vækstfaktor-1 (IGF-I). Androgenreceptoren og dens transaktivering med ligand er en af ​​de vigtigste determinanter for prostatacancerprogression. Målinger af serum androgener giver en vigtig biomarkør for effektiviteten af ​​androgenmangel og prostatacancerprogression. Nuværende undersøgelser er inkonklusive med hensyn til virkningerne af træning på serum androgenniveauer. Til dels er disse undersøgelser begrænset af lavt patienttal og utilstrækkelige metoder til måling af testosteronniveauer i de lave områder, der ses hos mænd i behandling med androgendeprivation. Dette gælder især med cyp17-hæmmere, såsom Abiraterone.

Immunsystem, inflammation og cytokiner - Høje niveauer af inflammatoriske biomarkører er forbundet med en øget risiko for prostatacancer-specifik dødelighed, og træning er kendt for niveauer af cirkulerende inflammatoriske biomarkører (f.eks. interleukin-6 (IL-6)) hos ældre befolkninger. Derudover kan motion øge den naturlige dræbercelles cytotoksicitet og immunovervågning, hvilket forbedrer immunforsvaret mod prostatacancer. Yderligere kan adipokiner også have pro- eller anti-onkogene roller i angiogenese og celleproliferation. For eksempel har adiponectin anti-inflammatoriske virkninger, og dets serumkoncentration er omvendt korreleret med fedt. Resistin er forbundet med insulinresistens gennem AMP-kinase-nedregulering. Det opregulerer pro-inflammatoriske cytokiner (IL-6, tumornekrosefaktor alfa (TNFα)), som virker via den nukleære faktor kappa-let-kæde-forstærker af aktiverede B-celler (NFκb) vej for at øge transkriptionen af ​​proteiner involveret i cellen spredning, inflammation og anti-apoptose. Derudover er aktivering af NFκb impliceret i prostatacancer, idet nuklear ekspression er forbundet med nodal metastase. IL-6 og TNFα er begge forhøjet i serum hos patienter med metastatisk carcinom sammenlignet med patienter uden metastaser. Interessant nok er begge forhøjede i prostatacarcinom i direkte proportion til sygdomsstadiet, og stigninger forekommer på tidspunktet for biokemisk (PSA) sygdomsprogression.

Energimetabolisme - Motion forbedrer insulinfølsomheden og glukosemetabolismen. Mens ADT i princippet er rettet mod prostatacancertumoren, resulterer den systemiske behandling i patientens patient i en række ændringer forbundet med metabolisk syndrom. En af de tidligste ændringer efter ADT, inden for 2-6 en reduktion i insulinfølsomhed, der fører til en stigning i cirkulerende insulin (hyperinsulinemi); stigningen i insulinniveauer går forud for ændringer i fedtindhold og øgede lipider, sarkopeni og knogletab. Høje insulinniveauer forudsiger hurtigere progression til CRPC og dårlig prognose. Insulin har vist sig at have en direkte virkning på vækst og progression af prostatacancer, og dette kan hæmmes ved at blokere insulinvirkningen. Derudover er høje niveauer af C-peptid, en markør for insulinsekretion, forbundet med en mere end 2 gange øget risiko for prostatacancer-specifik dødelighed. Ydermere havde mænd med høje C-peptidniveauer over (body mass index (BMI) >25 kg/m2) en mere end 4 gange øget risiko for prostatacancer-specifik dødelighed sammenlignet med normal mænd med lave C-peptidniveauer .

Kropssammensætning - Kræft og dens behandlinger forårsager væsentlige ændringer i kropssammensætning med sarkopenisk fedme som et almindeligt resultat. Dette resulterer ikke kun i væsentlig hindring af funktionsevne og øget kardiometabolisk risiko, men også ændring af adipokin- og myokinbalance, som kan bidrage til tumorprogression. Motion øger muskelmassen og kan forårsage tab af fedtmasse og dermed forbedre den samlede kropssammensætning.

Epigenetik - Motion kan producere epigenetiske moduleringer, der kan hæmme tumorcelleproliferation, såsom ændring af histondeacetylase-veje.

Telomer - Kort og/eller variabel telomerlængde i prostata er en prognostisk markør blandt mænd med prostatacancer. En undersøgelse blandt 10 mænd med lokaliseret prostatakræft under aktiv overvågning rapporterede, at et livsstilsprogram, der omfattede moderat motion (som kost, stresshåndtering og social støtte) øgede telomerlængden i blodet.

Kolesterol - Epidemiologiske undersøgelser har antydet, at høje niveauer af kolesterol i blodet er forbundet med øget risiko for prostatacancer og progression af prostatacancer. Motion kombineret med kostændringer har vist sig at reducere det totale kolesterol væsentligt, da det forbedrer forholdet mellem højdensitetslipoprotein og lavdensitetslipoproteinkolesterol.

Oxidativt stress - Motion har vist sig at modulere oxidativt stress og forbedre antioxidantkapaciteten. I et pilotstudie ved University of California, San Francisco, havde mænd med lavrisiko lokaliseret prostatacancer, som rapporterede ≥3 timer/den af ​​kraftig fysisk aktivitet, moduleret ekspression af den nukleare faktor erythroid 2-relateret faktor 2 (Nrf-2) medieret oxidativ stress reaktionsvej i deres normale prostatavæv sammenlignet med mænd, der dyrkede mindre motion. Oxidativt stress antages at spille en væsentlig rolle i initiering og progression af prostatacancer.

Efterhånden som sygdomsbyrden blandt mænd med prostatacancer skrider frem, observeres en hurtig, signifikant forringelse af QOL. Knoglesmerter, som er rapporteret hos op til 80 % af patienter med metastatisk sygdom under deres behandling, er den største enkeltstående bidragyder til forringelse af QOL i denne population. Andre symptomer, som kompromitterer QOL, omfatter vandladningsfrekvens, seksuel dysfunktion, kvalme og opkastning, tab af appetit og dyspnø. Fordelene ved træning i QOL for mænd med ikke-metastatisk prostatacancer er beskrevet og omfatter forbedringer i generel QOL og også kræftspecifikke bekymringer, herunder træthed og seksuel sundhed. Hvorvidt træning kan forbedre QOL blandt mænd i slutstadiet af denne sygdom vides ikke.

Metastatisk spredning af prostatacancer forekommer primært til steder i det aksiale skelet, herunder lårbenet, bækkenet og ryghvirvlerne. Metastatiske læsioner, som typisk er osteoblastiske, fører til betydelige knoglesmerter og kompromitteret skeletkvalitet. Skeletkomplikationer, såsom knoglebrud, ortopædisk intervention eller rygmarvskompression, som udvikler sig på grund af knoglemetastaser, resulterer i signifikant patientmorbiditet og kompromitteret QOL. Sammenlignet med dem, der ikke oplever en symptomatisk skeletrelateret hændelse (SSE), er forekomsten af ​​en SSE desuden forbundet med øget patientdødelighed. En modulær multimodal tilgang til træningstræning, der involverer individualiseret ordination af træning for at reducere kræfterne, der går gennem knoglen, har vist sig at være sikker og gennemførlig hos mænd med knoglemetastaser og ikke forbundet med øget risiko for patologisk fraktur. Dette forslag vil teste, om træning forsinker tiden til SSE som tiden til progression af smerte og påvirker mål for smertens sværhedsgrad og opiatbrug. Kontrol eller lindring af smerte og forsinkelse eller forebyggelse af SSE er begge indikationer for godkendte terapeutiske midler til mænd med metastatisk prostatacancer.

Ud over SSE og smerter på grund af infiltration af metastatisk prostatacancer i knoglerne, oplever mænd med denne sygdom også invaliderende kræftrelateret træthed og ugunstigt kardiometabolisk helbred som en bivirkning af behandlingen. Kræftrelateret træthed er et særskilt fænomen fra træthed oplevet af raske individer og væsentligt sundhedsrelateret QOL. Der er omfattende data til støtte for, at træning forbedrer træthed hos mænd med en sygdomsbyrde. Dette forslag vil være det første til at undersøge, om træning forbedrer eller forsinker indtræden af ​​kræftrelateret træthed hos mænd med metastatisk prostatacancer.

Begrundelse for fokus på metastatisk kastrat-resistent prostatacancer (MCRPC), vores overordnede mål er at bestemme effekten af ​​træning på den samlede overlevelse blandt mænd med fremskreden prostatacancer. Forskerne har valgt at begrænse vores undersøgelsespopulation til mænd med progressiv MCRPC, fordi: 1) Mænd med progressiv MCRPC er i høj risiko for død inden for en tidsramme, der gennemførligt kan testes i forbindelse med en RCT (median OS ved behandling = 3242 til 3543 måneder). 2) Med korrekt brug af stratifikationsvariabler (behandling og undersøgelsessted) er det muligt at definere en homogen undersøgelsespopulation med hensyn til risiko for død; 3) Dette er den største gruppe af patienter, der ensartet kan anses for at have fremskreden prostatacancer og dermed giver den største patientpulje til rekruttering og samtidig opfylder kriterierne 1 & 2; 4) mens nye terapier til MCRPC forlænger levetiden, forårsager de også betydelig skade på metabolisk og hjertefunktion og sundhedsrelateret QOL, som kan svækkes eller undgås gennem træning; og 5) efterforskerne antager, at træning vil have den største målbare effekt på OS blandt mænd med dokumenteret tegn på fremadskridende MCRPC (i modsætning til mænd med stabil M1 CRPC, ikke-kastratresistent sygdom eller ikke-metastatisk sygdom).

Det primære endepunkt for dette randomiserede kontrollerede forsøg vil være samlet overlevelse (OS). OS blev valgt som det primære endepunkt, fordi det har klar biologisk, klinisk og folkesundhedsmæssig betydning og er et valideret endepunkt for godkendelse af nye behandlinger blandt mænd med MCRPC. Derudover kan OS-data opnås med minimalt tab til opfølgning gennem gennemgang af læge- og dødsjournaler. Median OS blandt mænd med MCRPC er 3242 til 3543 måneder. OS er således et gennemførligt resultat at undersøge inden for budgettet og tidslinjen for den foreslåede undersøgelse.