INTERVAL - Essai d'exercice intense pour les hommes atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (INTERVAL)

L'exercice en tant que thérapie adjuvante non pharmacologique pour le cancer de la prostate :

L'identification et l'évaluation d'interventions adjuvantes à faible toxicité pouvant être associées à un traitement standard pour améliorer les résultats chez les hommes atteints d'un cancer de la prostate constituent une priorité élevée et pourraient avoir un impact important sur le fardeau clinique et de santé publique du cancer de la prostate. Les chercheurs résument brièvement ci-dessous des données d'observation, précliniques et cliniques pilotes prometteuses qui soutiennent l'hypothèse selon laquelle l'exercice améliore la survie globale et la qualité de vie liée à la santé chez les hommes atteints d'un cancer de la prostate avancé :

• Un exercice aérobique vigoureux après le diagnostic était associé à un risque de 60 % de cancer de la prostate mortel et à un risque de 49 % de mortalité toutes causes confondues chez les hommes initialement diagnostiqués avec une maladie localisée.
• Le chargement de l'os a inhibé la croissance des tumeurs métastatiques dans les modèles animaux.
• Les exercices de résistance et les programmes comprenant à la fois des exercices de résistance et des exercices aérobies ont amélioré la fonction physique et la qualité de vie chez les hommes sans métastases sous traitement anti-androgénique (ADT) pour le cancer de la prostate.
• La fatigue liée au traitement est un effet secondaire fréquent chez les hommes atteints d'un cancer de la prostate avancé et l'exercice peut réduire la fatigue et augmenter l'adhésion aux schémas thérapeutiques.
• Les nouveaux traitements standard du cancer avancé de la prostate entraînent des effets métaboliques indésirables (par exemple, prise de poids, résistance à l'insuline) qui peuvent être évités ou atténués par l'exercice.

Mécanismes potentiels de l'exercice influençant la biologie des tumeurs du cancer de la prostate

Les mécanismes potentiels par lesquels l'exercice peut réduire le risque de progression du cancer de la prostate, l'incidence et la progression des comorbidités, les effets secondaires du traitement et la mortalité globale chez les hommes atteints d'un cancer de la prostate avancé comprennent :

Système endocrinien - L'exercice influence tous les systèmes hormonaux du corps, les hormones clés liées au cancer de la prostate étant la testostérone, l'hormone de croissance et le facteur de croissance analogue à l'insuline (IGF-I). Le récepteur aux androgènes et sa transactivation par le ligand sont l'un des déterminants les plus importants de la progression du cancer de la prostate. Les mesures des androgènes sériques fournissent un biomarqueur important pour l'efficacité de la privation d'androgènes et la progression du cancer de la prostate. Les études actuelles ne sont pas concluantes quant aux effets de l'exercice sur les taux sériques d'androgènes. En partie, ces études sont limitées par le faible nombre de patients et des méthodes inadéquates pour mesurer les niveaux de testostérone dans les faibles plages observées chez les hommes sous traitement par privation d'androgènes. Cela est particulièrement vrai avec les inhibiteurs de cyp17, tels que l'abiratérone.

Système immunitaire, inflammation et cytokines - Des niveaux élevés de biomarqueurs inflammatoires sont associés à un risque accru de mortalité spécifique au cancer de la prostate, et l'exercice est connu pour les niveaux de biomarqueurs inflammatoires circulants (par exemple, l'interleukine-6 ​​(IL-6)) chez les personnes âgées populations. De plus, l'exercice peut augmenter la cytotoxicité des cellules tueuses naturelles et la surveillance immunitaire, améliorant ainsi la défense immunitaire contre le cancer de la prostate. En outre, les adipokines peuvent également avoir des rôles pro- ou anti-oncogènes dans l'angiogenèse et la prolifération cellulaire. Par exemple, l'adiponectine a des effets anti-inflammatoires et sa concentration sérique est inversement corrélée à l'adiposité. La résistine est associée à la résistance à l'insuline par la régulation à la baisse de l'AMP kinase. Il régule à la hausse les cytokines pro-inflammatoires (IL-6, facteur de nécrose tumorale alpha (TNFα)) qui agissent via la voie du facteur nucléaire kappa-amplificateur de la chaîne légère des cellules B activées (NFκb) pour augmenter la transcription des protéines impliquées dans la cellule. prolifération, inflammation et anti-apoptose. De plus, l'activation de NFκb est impliquée dans le cancer de la prostate, l'expression nucléaire étant associée à des métastases ganglionnaires. L'IL-6 et le TNFα sont tous deux élevés dans le sérum des patients atteints d'un carcinome métastatique par rapport aux patients sans métastases. Fait intéressant, les deux sont élevés dans le carcinome de la prostate en proportion directe avec le stade de la maladie, et les augmentations se produisent au moment de la progression de la maladie biochimique (PSA).

Métabolisme énergétique - L'exercice améliore la sensibilité à l'insuline et le métabolisme du glucose. Alors que l'ADT cible en principe la tumeur cancéreuse de la prostate, le traitement systémique chez le patient entraîne une série d'altérations associées au syndrome métabolique. L'un des premiers changements après l'ADT, dans les 2 à 6 ans, une réduction de la sensibilité à l'insuline entraînant une augmentation de l'insuline circulante (hyperinsulinémie); l'augmentation des taux d'insuline précède les modifications de l'adiposité et l'augmentation des lipides, la sarcopénie et la perte osseuse. Des niveaux élevés d'insuline sont prédictifs d'une progression plus rapide vers le CPRC et d'un mauvais pronostic. Il a été démontré que l'insuline a une action directe sur la croissance et la progression du cancer de la prostate, et cela peut être inhibé en bloquant l'action de l'insuline. De plus, des niveaux élevés de peptide C, un marqueur de la sécrétion d'insuline, sont associés à un risque plus que doublé de mortalité spécifique au cancer de la prostate. En outre, au-dessus de (indice de masse corporelle (IMC)> 25 kg / m2), les hommes présentant des niveaux élevés de peptide C avaient un risque de mortalité spécifique au cancer de la prostate plus de 4 fois plus élevé que les hommes normaux présentant de faibles niveaux de peptide C. .

Composition corporelle - Le cancer et ses traitements entraînent des changements substantiels dans la composition corporelle, l'obésité sarcopénique étant un résultat courant. Cela entraîne non seulement un obstacle substantiel à la capacité fonctionnelle et un risque cardio-métabolique accru, mais également une altération de l'équilibre des adipokines et des myokines, ce qui peut contribuer à la progression tumorale. L'exercice augmente la masse musculaire maigre et peut entraîner une perte de masse grasse, améliorant ainsi la composition corporelle globale.

Épigénétique - L'exercice peut produire des modulations épigénétiques susceptibles d'inhiber la prolifération des cellules tumorales, telles que la modification des voies de l'histone désacétylase.

Télomère - La longueur courte et/ou variable des télomères dans la prostate est un marqueur pronostique chez les hommes atteints d'un cancer de la prostate. Une étude menée auprès de 10 hommes atteints d'un cancer localisé de la prostate sous surveillance active a rapporté qu'un programme de style de vie comprenant des exercices modérés (comme l'alimentation, la gestion du stress et le soutien social) augmentait la longueur des télomères dans le sang.

Cholestérol - Des études épidémiologiques ont suggéré que des taux élevés de cholestérol dans le sang sont associés à un risque accru de cancer de la prostate et à la progression du cancer de la prostate. Il a été démontré que l'exercice combiné à une modification du régime alimentaire réduit considérablement le cholestérol total en améliorant le rapport entre les lipoprotéines de haute densité et le cholestérol des lipoprotéines de basse densité.

Stress oxydatif - Il a été démontré que l'exercice module le stress oxydatif et améliore la capacité antioxydante. Dans une étude pilote à l'Université de Californie à San Francisco, des hommes atteints d'un cancer de la prostate localisé à faible risque qui ont déclaré ≥ 3 heures/heure d'activité physique vigoureuse avaient modulé l'expression du facteur 2 lié au facteur nucléaire érythroïde 2 (Nrf-2) voie de réponse au stress oxydatif médiée dans leur tissu prostatique normal par rapport aux hommes qui faisaient moins d'exercice. On suppose que le stress oxydatif joue un rôle important dans l'initiation et la progression du cancer de la prostate.

À mesure que le fardeau de la maladie chez les hommes atteints d'un cancer de la prostate progresse, une détérioration rapide et significative de la qualité de vie est observée. La douleur osseuse, qui est signalée chez jusqu'à 80 % des patients atteints d'une maladie métastatique tout au long de leur traitement, est le principal contributeur à la détérioration de la qualité de vie dans cette population. D'autres symptômes qui compromettent la qualité de vie comprennent la fréquence urinaire, le dysfonctionnement sexuel, les nausées et les vomissements, la perte d'appétit et la dyspnée. Les avantages de l'entraînement physique sur la qualité de vie des hommes atteints d'un cancer de la prostate non métastatique sont décrits et comprennent des améliorations de la qualité de vie générale ainsi que des préoccupations spécifiques au cancer, notamment la fatigue et la santé sexuelle. On ne sait pas si l'exercice peut améliorer la qualité de vie chez les hommes au stade terminal de cette maladie.

La propagation métastatique du cancer de la prostate se produit principalement aux sites du squelette axial, y compris le fémur, le bassin et les vertèbres. Les lésions métastatiques, qui sont généralement ostéoblastiques, entraînent des douleurs osseuses importantes et une qualité squelettique compromise. Les complications squelettiques, telles que les fractures osseuses, les interventions orthopédiques ou la compression de la moelle épinière, qui se développent en raison de métastases osseuses, entraînent une morbidité importante pour les patients et une qualité de vie compromise. De plus, par rapport à ceux qui ne présentent pas d'événement squelettique (SSE) symptomatique, la survenue d'un SSE est associée à une mortalité accrue des patients. Une approche modulaire multimodale de l'entraînement physique impliquant la prescription individualisée d'exercices pour réduire les forces traversant l'os s'est avérée sûre et faisable chez les hommes présentant des métastases osseuses et non associée à un risque accru de fracture pathologique. Cette proposition testera si l'entraînement physique retarde le temps jusqu'au SSE en tant que temps jusqu'à la progression de la douleur et affecte les mesures de la sévérité de la douleur et de l'utilisation d'opiacés. Le contrôle ou le soulagement de la douleur et le retard ou la prévention du SSE sont tous deux des indications d'agents thérapeutiques approuvés pour les hommes atteints d'un cancer de la prostate métastatique.

En plus du SSE et de la douleur due à l'infiltration du cancer de la prostate métastatique dans les os, les hommes atteints de cette maladie éprouvent également une fatigue débilitante liée au cancer et une santé cardio-métabolique défavorable en tant qu'effet secondaire du traitement. La fatigue liée au cancer est un phénomène distinct de la fatigue ressentie par les individus en bonne santé et de la qualité de vie significativement liée à la santé. Il existe de nombreuses données pour soutenir que l'exercice améliore la fatigue chez les hommes souffrant d'une charge de morbidité. Cette proposition sera la première à examiner si l'exercice améliore ou retarde l'apparition de la fatigue liée au cancer chez les hommes atteints d'un cancer de la prostate métastatique.

Justification de l'accent mis sur le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (MCRPC), notre objectif primordial est de déterminer l'effet de l'exercice sur la survie globale chez les hommes atteints d'un cancer de la prostate avancé. Les enquêteurs ont choisi de limiter notre population d'étude aux hommes atteints de MCRPC progressif car : 1) Les hommes atteints de MCRPC progressif présentent un risque élevé de décès dans un délai qui peut être testé de manière réaliste dans le cadre d'un ECR (OS médiane sous traitement = 3 242 à 3543 mois). 2) Avec la bonne utilisation des variables de stratification (traitement et site d'étude), il est possible de définir une population d'étude homogène en termes de risque de décès ; 3) Il s'agit du plus grand groupe de patients pouvant être uniformément considérés comme atteints d'un cancer de la prostate avancé et fournit donc le plus grand bassin de patients pour le recrutement tout en répondant aux critères 1 et 2 ; 4) bien que les nouvelles thérapies pour le MCRPC prolongent la vie, elles causent également des dommages importants à la fonction métabolique et cardiaque et à la qualité de vie liée à la santé, qui peuvent être atténués ou évités par l'exercice ; et 5) les enquêteurs émettent l'hypothèse que l'exercice aura le plus grand effet mesurable sur la SG chez les hommes présentant des preuves documentées de progression du MCRPC (contrairement aux hommes atteints d'un CPRC M1 stable, d'une maladie non résistante à la castration ou d'une maladie non métastatique).

Le critère d'évaluation principal de cet essai contrôlé randomisé sera la survie globale (SG). La SG a été choisie comme critère d'évaluation principal car elle a une signification biologique, clinique et de santé publique claire et est un critère d'évaluation validé pour l'approbation de nouveaux traitements chez les hommes atteints de MCRPC. De plus, les données sur la SG peuvent être obtenues avec un minimum de perte de suivi grâce à l'examen des dossiers médicaux et de décès. La SG médiane chez les hommes atteints de MCRPC est de 3242 à 3543 mois. Ainsi, la SG est un résultat réalisable à examiner dans le cadre du budget et du calendrier de l'étude proposée.