INTERVAL - intensywna próba ćwiczeń dla mężczyzn z rakiem prostaty opornym na kastrację z przerzutami (INTERVAL)

Ćwiczenia jako niefarmakologiczna terapia wspomagająca raka prostaty:

Identyfikacja i ocena interwencji adiuwantowych o niskiej toksyczności, które można łączyć ze standardową terapią w celu poprawy wyników u mężczyzn z rakiem prostaty, jest priorytetem i może mieć duży wpływ na obciążenia kliniczne i zdrowotne związane z rakiem prostaty. Badacze krótko podsumowują poniżej obiecujące obserwacyjne, przedkliniczne i pilotażowe dane kliniczne, które potwierdzają hipotezę, że ćwiczenia poprawiają całkowite przeżycie i związaną ze zdrowiem jakość życia (QOL) wśród mężczyzn z zaawansowanym rakiem prostaty:

• Intensywne ćwiczenia aerobowe po postawieniu diagnozy wiązały się z 60% ryzykiem śmiertelnego raka prostaty i 49% ryzykiem zgonu z jakiejkolwiek przyczyny wśród mężczyzn, u których początkowo zdiagnozowano zlokalizowaną chorobę.
• Obciążenie kości hamowało wzrost guzów przerzutowych w modelach zwierzęcych.
• Ćwiczenia oporowe i programy obejmujące zarówno ćwiczenia oporowe, jak i ćwiczenia aerobowe poprawiły sprawność fizyczną i jakość życia u mężczyzn bez przerzutów podczas terapii deprywacji androgenów (ADT) w przypadku raka prostaty.
• Zmęczenie związane z leczeniem jest częstym działaniem niepożądanym u mężczyzn z zaawansowanym rakiem prostaty, a ćwiczenia fizyczne mogą zmniejszać zmęczenie i zwiększać przestrzeganie schematów leczenia.
• Nowe standardowe metody leczenia zaawansowanego raka gruczołu krokowego powodują niekorzystne efekty metaboliczne (np. przyrost masy ciała, insulinooporność), których można uniknąć lub złagodzić poprzez ćwiczenia.

Potencjalne mechanizmy wysiłku fizycznego wpływające na biologię guza raka prostaty

Potencjalne mechanizmy, dzięki którym ćwiczenia fizyczne mogą zmniejszać ryzyko progresji raka prostaty, częstość występowania i progresję chorób współistniejących, skutki uboczne leczenia i ogólną śmiertelność wśród mężczyzn z zaawansowanym rakiem prostaty obejmują:

Endokrynologia – Ćwiczenia wpływają na wszystkie układy hormonalne w organizmie, a kluczowymi hormonami związanymi z rakiem prostaty są testosteron, hormon wzrostu i insulinopodobny czynnik wzrostu-1 (IGF-I). Receptor androgenowy i jego transaktywacja przez ligand są jednymi z najważniejszych determinantów progresji raka prostaty. Pomiary stężenia androgenów w surowicy stanowią ważny biomarker skuteczności deprywacji androgenów i progresji raka prostaty. Obecne badania nie są rozstrzygające co do wpływu ćwiczeń na poziom androgenów w surowicy. Częściowo badania te są ograniczone przez małą liczbę pacjentów i nieodpowiednie metody pomiaru poziomu testosteronu w niskich zakresach obserwowanych u mężczyzn stosujących terapię deprywacji androgenów. Jest to szczególnie prawdziwe w przypadku inhibitorów cyp17, takich jak abirateron.

Układ odpornościowy, stany zapalne i cytokiny — wysoki poziom biomarkerów stanu zapalnego wiąże się ze zwiększonym ryzykiem śmiertelności związanej z rakiem prostaty, a ćwiczenia fizyczne są znane z poziomu krążących biomarkerów stanu zapalnego (np. interleukiny-6 (IL-6)) u osób starszych populacje. Ponadto ćwiczenia mogą zwiększać cytotoksyczność komórek NK i nadzór immunologiczny, poprawiając obronę immunologiczną przed rakiem prostaty. Ponadto, adipokiny mogą również odgrywać rolę pro- lub antyonkogenną w angiogenezie i proliferacji komórek. Na przykład adiponektyna ma działanie przeciwzapalne, a jej stężenie w surowicy jest odwrotnie skorelowane z otyłością. Rezystyna jest związana z opornością na insulinę poprzez regulację w dół kinazy AMP. Zwiększa aktywność cytokin prozapalnych (IL-6, czynnik martwicy nowotworów alfa (TNFα)), które działają za pośrednictwem szlaku czynnika jądrowego kappa-wzmacniacza łańcucha lekkiego aktywowanych limfocytów B (NFκb) w celu zwiększenia transkrypcji białek zaangażowanych w komórki proliferacji, zapalenia i antyapoptozy. Ponadto aktywacja NFκb jest związana z rakiem prostaty, a ekspresja jądrowa jest związana z przerzutami do węzłów chłonnych. Zarówno IL-6, jak i TNFα są podwyższone w surowicy pacjentów z rakiem przerzutowym w porównaniu z pacjentami bez przerzutów. Co ciekawe, oba są podwyższone w raku prostaty wprost proporcjonalnie do stadium choroby, a wzrosty występują w czasie postępu choroby biochemicznej (PSA).

Metabolizm energii - Ćwiczenia poprawiają wrażliwość na insulinę i metabolizm glukozy. Podczas gdy ADT jest w zasadzie ukierunkowana na nowotwór prostaty, leczenie systemowe u pacjenta skutkuje szeregiem zmian związanych z zespołem metabolicznym. Jedna z najwcześniejszych zmian po ADT, w ciągu 2-6 lat zmniejszenie wrażliwości na insulinę prowadzące do wzrostu insuliny krążącej (hiperinsulinemia); wzrost poziomu insuliny poprzedza zmiany w otyłości i zwiększone stężenie lipidów, sarkopenię i utratę masy kostnej. Wysoki poziom insuliny wskazuje na szybszą progresję do CRPC i złe rokowanie. Wykazano, że insulina ma bezpośredni wpływ na wzrost i progresję raka prostaty, co można zahamować poprzez zablokowanie działania insuliny. Dodatkowo, wysoki poziom peptydu C, markera wydzielania insuliny, wiąże się z ponad 2-krotnym wzrostem ryzyka śmiertelności związanej z rakiem prostaty. Ponadto, powyżej (wskaźnik masy ciała (BMI) >25 kg/m2) mężczyźni z wysokim poziomem peptydu C mieli ponad 4-krotnie zwiększone ryzyko śmiertelności związanej z rakiem prostaty w porównaniu z normalnymi mężczyznami z niskim poziomem peptydu C. .

Skład ciała — rak i jego metody leczenia powodują znaczne zmiany w składzie ciała, a częstym skutkiem jest otyłość sarkopeniczna. Skutkuje to nie tylko znacznym ograniczeniem sprawności funkcjonalnej i zwiększonym ryzykiem sercowo-metabolicznym, ale także zmianą równowagi adipokin i miokin, co może przyczynić się do progresji nowotworu. Ćwiczenia zwiększają beztłuszczową masę mięśniową i mogą powodować utratę masy tłuszczowej, poprawiając w ten sposób ogólny skład ciała.

Epigenetyka – Ćwiczenia mogą powodować modulacje epigenetyczne, które mogą hamować proliferację komórek nowotworowych, takie jak zmiana szlaków deacetylazy histonowej.

Telomer - Krótkie i/lub zmienne długości telomerów w gruczole krokowym są markerem prognostycznym u mężczyzn z rakiem prostaty. Jedno badanie obejmujące 10 mężczyzn z miejscowym rakiem prostaty objętych aktywnym nadzorem wykazało, że program stylu życia obejmujący umiarkowane ćwiczenia (takie jak dieta, radzenie sobie ze stresem i wsparcie społeczne) zwiększył długość telomerów we krwi.

Cholesterol — badania epidemiologiczne sugerują, że wysoki poziom cholesterolu we krwi wiąże się ze zwiększonym ryzykiem raka prostaty i progresją raka prostaty. Wykazano, że ćwiczenia połączone z modyfikacją diety znacznie obniżają poziom cholesterolu całkowitego, ponieważ poprawiają stosunek cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości do cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości.

Stres oksydacyjny — wykazano, że ćwiczenia modulują stres oksydacyjny i poprawiają zdolności antyoksydacyjne. W badaniu pilotażowym na Uniwersytecie Kalifornijskim w San Francisco mężczyźni z miejscowym rakiem prostaty niskiego ryzyka, którzy zgłaszali ≥3 godziny/rok intensywnej aktywności fizycznej, modulowali ekspresję czynnika jądrowego erytroidalnego 2 związanego z czynnikiem 2 (Nrf-2) pośredniczył szlak odpowiedzi na stres oksydacyjny w normalnej tkance prostaty w porównaniu z mężczyznami, którzy wykonywali mniej ćwiczeń. Przypuszcza się, że stres oksydacyjny odgrywa znaczącą rolę w inicjacji i progresji raka prostaty.

Wraz ze wzrostem obciążenia chorobami wśród mężczyzn z rakiem prostaty obserwuje się szybkie, znaczne pogorszenie jakości życia. Ból kostny, który zgłaszany jest u nawet 80% pacjentów z chorobą przerzutową w trakcie leczenia, stanowi największy pojedynczy czynnik przyczyniający się do pogorszenia jakości życia w tej populacji. Inne objawy pogarszające QOL to częste oddawanie moczu, zaburzenia seksualne, nudności i wymioty, utrata apetytu i duszność. Opisano korzyści płynące z treningu fizycznego w zakresie QOL dla mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego bez przerzutów i obejmują one poprawę ogólnej jakości życia, a także problemy specyficzne dla raka, w tym zmęczenie i zdrowie seksualne. Nie wiadomo, czy ćwiczenia fizyczne mogą poprawić QOL u mężczyzn w końcowym stadium tej choroby.

Rozprzestrzenianie się raka gruczołu krokowego z przerzutami występuje głównie do miejsc w szkielecie osiowym, w tym kości udowej, miednicy i kręgów. Zmiany przerzutowe, które są typowo osteoblastyczne, prowadzą do znacznego bólu kości i pogorszenia jakości szkieletu. Powikłania szkieletowe, takie jak złamania kości, interwencje ortopedyczne czy ucisk rdzenia kręgowego, które rozwijają się w wyniku przerzutów do kości, skutkują znaczną chorobowością pacjentów i pogorszeniem jakości życia. Ponadto, w porównaniu z osobami, które nie doświadczają objawowego zdarzenia związanego ze szkieletem (SSE), występowanie SSE wiąże się ze zwiększoną śmiertelnością pacjentów. Wykazano, że modułowe, multimodalne podejście do treningu wysiłkowego obejmujące zindywidualizowane zalecenie ćwiczeń w celu zmniejszenia sił przechodzących przez kość jest bezpieczne i wykonalne u mężczyzn z przerzutami do kości i nie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem patologicznych złamań. Ta propozycja ma na celu sprawdzenie, czy trening fizyczny opóźnia czas wystąpienia SSE jako czas progresji bólu i wpływa na pomiary nasilenia bólu i stosowania opiatów. Kontrolowanie lub łagodzenie bólu oraz opóźnianie lub zapobieganie SSE są wskazaniami dla zatwierdzonych środków terapeutycznych dla mężczyzn z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego.

Oprócz SSE i bólu spowodowanego naciekaniem raka gruczołu krokowego z przerzutami do kości, mężczyźni z tą chorobą doświadczają również wyniszczającego zmęczenia związanego z rakiem i niekorzystnych dla zdrowia sercowo-metabolicznego jako skutków ubocznych terapii. Zmęczenie związane z chorobą nowotworową jest zjawiskiem odrębnym od zmęczenia doświadczanego przez osoby zdrowe i jakości życia istotnie związanej ze zdrowiem. Istnieją obszerne dane potwierdzające, że ćwiczenia zmniejszają zmęczenie u mężczyzn obciążonych chorobą. Ta propozycja będzie pierwszą, która zbada, czy ćwiczenia poprawiają lub opóźniają początek zmęczenia związanego z rakiem u mężczyzn z rakiem prostaty z przerzutami.

Rationale for Focus on Metastatic Castrate-Resistant Prostate Cancer (MCRPC), naszym nadrzędnym celem jest określenie wpływu ćwiczeń fizycznych na całkowite przeżycie wśród mężczyzn z zaawansowanym rakiem prostaty. Badacze postanowili ograniczyć naszą badaną populację do mężczyzn z postępującym MCRPC, ponieważ: 1) Mężczyźni z postępującym MCRPC są narażeni na wysokie ryzyko zgonu w przedziale czasowym, który może być wykonalnie przetestowany w warunkach RCT (mediana OS podczas leczenia = 3242 do 3543 miesięcy). 2) Przy odpowiednim wykorzystaniu zmiennych stratyfikacyjnych (leczenie i miejsce badania) możliwe jest zdefiniowanie jednorodnej badanej populacji pod względem ryzyka zgonu; 3) Jest to największa grupa pacjentów, których można jednakowo uznać za chorych na zaawansowanego raka gruczołu krokowego, a tym samym zapewnia największą pulę pacjentów do rekrutacji, jednocześnie spełniając kryteria 1 i 2; 4) chociaż nowe terapie MCRPC wydłużają życie, powodują również znaczne szkody dla funkcji metabolicznych i sercowych oraz QOL związanej ze zdrowiem, które można złagodzić lub uniknąć poprzez ćwiczenia; oraz 5) badacze postawili hipotezę, że ćwiczenia będą miały największy mierzalny wpływ na OS wśród mężczyzn z udokumentowanymi dowodami progresji MCRPC (w przeciwieństwie do mężczyzn ze stabilnym M1 CRPC, chorobą nieodporną na kastrację lub chorobą bez przerzutów).

Pierwszorzędowym punktem końcowym tego randomizowanego, kontrolowanego badania będzie całkowity czas przeżycia (OS). OS wybrano jako pierwszorzędowy punkt końcowy, ponieważ ma on wyraźne znaczenie biologiczne, kliniczne i dla zdrowia publicznego oraz jest zatwierdzonym punktem końcowym do zatwierdzenia nowych metod leczenia wśród mężczyzn z MCRPC. Ponadto dane dotyczące OS można uzyskać przy minimalnych stratach związanych z obserwacją poprzez przegląd dokumentacji medycznej i zgonów. Mediana OS wśród mężczyzn z MCRPC wynosi od 3242 do 3543 miesięcy. Zatem OS jest możliwym do zbadania wynikiem w ramach budżetu i harmonogramu proponowanego badania.