INTERVAL - 전이성 거세 저항성 전립선암이 있는 남성을 위한 강도 높은 운동 시험 (INTERVAL)

전립선암에 대한 비약물 보조 요법으로서의 운동:

전립선암이 있는 남성의 결과를 개선하기 위해 표준 요법과 결합할 수 있는 저독성 보조 중재를 식별하고 평가하는 것이 최우선 순위이며 전립선암의 임상 및 공중 보건 부담에 큰 영향을 미칠 가능성이 있습니다. 연구자들은 운동이 진행성 전립선암 남성의 전반적인 생존과 건강 관련 삶의 질(QOL)을 향상시킨다는 가설을 뒷받침하는 유망한 관찰, 전임상 및 파일럿 임상 데이터를 아래에 간략하게 요약합니다.

• 진단 후 격렬한 유산소 운동은 치명적인 전립선암의 60% 위험과 처음에 국부적 질병으로 진단받은 남성의 모든 원인으로 인한 사망 위험 49%와 관련이 있었습니다.
• 뼈에 부하를 가하면 동물 모델에서 전이성 종양의 성장이 억제됩니다.
• 저항 운동과 저항 및 유산소 운동이 모두 포함된 프로그램은 전립선암에 대한 안드로겐 차단 요법(ADT)에 대한 전이가 없는 남성의 신체 기능과 삶의 질을 개선했습니다.
• 치료 관련 피로는 진행성 전립선암 남성의 일반적인 부작용이며 운동은 피로를 감소시키고 치료 요법에 대한 순응도를 높일 수 있습니다.
• 진행성 전립선암에 대한 새로운 표준 치료법은 운동에 의해 피하거나 약화될 수 있는 불리한 대사 효과(예: 체중 증가, 인슐린 저항성)를 유발합니다.

전립선 암 종양 생물학에 영향을 미치는 운동의 잠재적 메커니즘

운동이 진행성 전립선암 남성의 전립선암 진행 위험, 동반 질환 발생 및 진행, 치료 부작용, 전반적인 사망을 감소시킬 수 있는 잠재적 메커니즘은 다음과 같습니다.

내분비 - 운동은 전립선암과 관련된 주요 호르몬인 테스토스테론, 성장 호르몬 및 인슐린 유사 성장 인자-1(IGF-I)과 함께 신체의 모든 호르몬 시스템에 영향을 미칩니다. 안드로겐 수용체와 리간드에 의한 트랜스활성화는 전립선암 진행의 가장 중요한 결정인자 중 하나입니다. 혈청 안드로겐의 측정은 안드로겐 결핍과 전립선암 진행의 효과에 대한 중요한 바이오마커를 제공합니다. 현재 연구는 운동이 혈청 안드로겐 수치에 미치는 영향에 대해 결정적이지 않습니다. 부분적으로 이러한 연구는 낮은 환자 수와 안드로겐 박탈 요법을 받는 남성에게서 나타나는 낮은 범위의 테스토스테론 수치를 측정하기 위한 부적절한 방법으로 제한됩니다. 이것은 Abiraterone과 같은 cyp17 억제제의 경우 특히 그렇습니다.

면역 체계, 염증 및 사이토카인 - 높은 수준의 염증성 바이오마커는 전립선암 관련 사망 위험 증가와 관련이 있으며 운동은 노인의 순환 염증성 바이오마커(예: 인터루킨-6(IL-6)) 수준으로 알려져 있습니다. 인구. 또한 운동은 자연 살해 세포의 세포 독성과 면역 감시를 강화하여 전립선암에 대한 면역 방어력을 향상시킬 수 있습니다. 또한, 아디포카인은 혈관신생 및 세포 증식에서 프로- 또는 안티-발암성 역할을 할 수 있습니다. 예를 들어, 아디포넥틴은 항염증 효과가 있으며 혈청 농도는 비만과 반비례합니다. 레지스틴은 AMP 키나아제 하향 조절을 통해 인슐린 저항성과 관련이 있습니다. 활성화된 B 세포의 핵 인자 카파 경쇄 강화제(NFκb) 경로를 통해 작용하는 전 염증성 사이토카인(IL-6, 종양 괴사 인자 알파(TNFα))을 상향 조절하여 세포에 관여하는 단백질의 전사를 증가시킵니다. 증식, 염증 및 항-아폽토시스. 또한, NFκb의 활성화는 전립선암과 관련이 있으며, 핵 발현은 림프절 전이와 관련이 있습니다. IL-6 및 TNFα는 모두 전이가 없는 환자에 비해 전이성 암종 환자의 혈청에서 상승합니다. 흥미롭게도 둘 다 질병 단계에 정비례하여 전립선 암종에서 증가하고 생화학적(PSA) 질병 진행 시 증가가 발생합니다.

에너지 대사 - 운동은 인슐린 감수성과 포도당 대사를 향상시킵니다. 원칙적으로 ADT는 전립선 암 종양을 표적으로 하지만 환자의 전신 치료는 대사 증후군과 관련된 다양한 변화를 초래합니다. ADT 후 가장 초기 변화 중 하나는 2-6일 이내에 인슐린 감수성의 감소로 인해 순환 인슐린의 증가(고인슐린혈증)가 발생합니다. 인슐린 수치의 상승은 지방의 변화와 지질의 증가, 근감소증 및 뼈 손실에 선행합니다. 높은 인슐린 수치는 CRPC로의 보다 빠른 진행과 불량한 예후를 예측합니다. 인슐린은 전립선암의 성장과 진행에 직접적인 작용을 하는 것으로 나타났으며 이는 인슐린 작용을 차단함으로써 억제될 수 있습니다. 또한, 인슐린 분비의 지표인 C-펩티드 수치가 높으면 전립선암 관련 사망 위험이 2배 이상 증가합니다. 또한, (체질량 지수(BMI) >25 kg/m2) C-펩타이드 수치가 높은 남성은 C-펩타이드 수치가 낮은 정상 남성에 비해 전립선암 관련 사망 위험이 4배 이상 증가했습니다. .

체성분 - 암과 그 치료는 근육감소성 비만이 공통적인 결과인 체성분에 상당한 변화를 일으킵니다. 이것은 기능적 능력에 상당한 장애를 일으키고 심장-대사 위험을 증가시킬 뿐만 아니라 종양 진행에 기여할 수 있는 아디포카인 및 미오카인 균형의 변화를 초래합니다. 운동은 제지방 근육량을 증가시키고 지방량을 감소시켜 전반적인 신체 구성을 개선할 수 있습니다.

후성 유전학 - 운동은 히스톤 데아세틸라제 경로를 변경하는 것과 같이 종양 세포 증식을 억제할 수 있는 후성 유전적 조절을 생성할 수 있습니다.

텔로미어 - 전립선의 짧은 및/또는 가변 텔로미어 길이는 전립선암이 있는 남성의 예후 지표입니다. 적극적인 감시에 대한 국소 전립선암 남성 10명을 대상으로 한 한 연구에서는 적당한 운동(식단, 스트레스 관리, 사회적 지원 등)이 포함된 라이프스타일 프로그램이 혈액의 텔로미어 길이를 증가시켰다고 보고했습니다.

콜레스테롤 - 역학 연구에 따르면 혈중 콜레스테롤 수치가 높으면 전립선암 위험 증가 및 전립선암 진행과 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 식이 조절과 결합된 운동은 고밀도 지단백질 대 저밀도 지단백질 콜레스테롤의 비율을 개선함에 따라 총 콜레스테롤을 실질적으로 감소시키는 것으로 입증되었습니다.

산화 스트레스 - 운동은 산화 스트레스를 조절하고 항산화 능력을 향상시키는 것으로 입증되었습니다. 샌프란시스코 캘리포니아 대학교의 예비 연구에서 3시간 이상/격렬한 신체 활동을 보고한 저위험 국소 전립선암 남성은 핵 인자 적혈구 2 관련 인자 2(Nrf-2)의 발현을 조절했습니다. 운동을 적게 한 남성에 비해 정상적인 전립선 조직에서 산화 스트레스 반응 경로를 매개했습니다. 산화 스트레스는 전립선암의 시작과 진행에 중요한 역할을 하는 것으로 가정됩니다.

전립선암이 있는 남성의 질병 부담이 진행됨에 따라 QOL의 급속하고 현저한 악화가 관찰됩니다. 치료 기간 동안 전이성 질환 환자의 최대 80%에서 보고되는 뼈 통증은 이 집단에서 QOL 악화에 가장 큰 단일 원인이 됩니다. QOL을 손상시키는 다른 증상으로는 빈뇨, 성기능 장애, 메스꺼움 및 구토, 식욕 부진 및 호흡곤란이 있습니다. 비전이성 전립선암 남성의 QOL에 대한 운동 훈련의 이점이 설명되어 있으며 일반적인 QOL의 개선과 피로 및 성 건강을 포함한 암 관련 문제를 포함합니다. 운동이 이 질병의 말기 단계에서 남성의 삶의 질을 향상시킬 수 있는지 여부는 알려져 있지 않습니다.

전립선암의 전이성 전이는 주로 대퇴골, 골반 및 척추골을 포함하는 축 골격 부위에서 발생합니다. 일반적으로 골모세포성인 전이성 병변은 심각한 뼈 통증과 손상된 골격 품질을 유발합니다. 뼈 전이로 인해 발생하는 골절, 정형 외과 개입 또는 척수 압박과 같은 골격 합병증은 심각한 환자 이환율과 QOL 저하를 초래합니다. 또한 증상이 있는 골격 관련 사건(SSE)을 경험하지 않은 사람들에 비해 SSE의 발생은 환자 사망률 증가와 관련이 있습니다. 뼈를 통과하는 힘을 줄이기 위해 개별화된 운동 처방을 포함하는 운동 훈련에 대한 모듈식 다중 모드 접근법은 뼈 전이가 있는 남성에게 안전하고 실현 가능한 것으로 나타났으며 병적 골절 위험 증가와 관련이 없습니다. 이 제안은 운동 훈련이 통증의 진행 시간으로서 SSE까지의 시간을 지연시키고 통증 중증도 및 아편제 사용의 척도에 영향을 미치는지 테스트할 것입니다. 통증의 조절 또는 완화와 SSE의 지연 또는 예방은 모두 전이성 전립선암 남성을 위한 승인된 치료제의 적응증입니다.

전이성 전립선암이 뼈에 침윤하여 발생하는 SSE 및 통증 외에도, 이 질환을 가진 남성은 암 관련 피로와 심장 대사 건강에 좋지 않은 부작용을 치료의 부작용으로 경험합니다. 암 관련 피로는 건강한 개인이 경험하는 피로 및 상당한 건강 관련 QOL과는 별개의 현상입니다. 운동이 질병 부담이 있는 남성의 피로를 개선한다는 것을 뒷받침하는 광범위한 데이터가 있습니다. 이 제안은 운동이 전이성 전립선암이 있는 남성의 암 관련 피로를 개선하거나 지연시키는지 여부를 조사하는 첫 번째 제안이 될 것입니다.

전이성 거세 저항성 전립선암(MCRPC)에 초점을 맞춘 이론적 근거에서 우리의 가장 중요한 목표는 진행성 전립선암 남성의 전반적인 생존에 대한 운동의 효과를 결정하는 것입니다. 조사관은 다음과 같은 이유로 연구 모집단을 진행성 MCRPC를 가진 남성으로 제한하기로 결정했습니다. 1) 진행성 MCRPC를 가진 남성은 RCT 설정에서 타당하게 테스트할 수 있는 기간 내에 사망 위험이 높습니다(치료 중 OS 중앙값 = 3242). ~ 3543개월). 2) 층화 변수(치료 및 연구 장소)를 적절하게 사용하면 사망 위험 측면에서 동질적인 연구 모집단을 정의할 수 있습니다. 3) 이것은 진행성 전립선암이 있는 것으로 균일하게 간주될 수 있는 가장 큰 환자 그룹이므로 기준 1 및 2를 충족하면서 모집을 위한 가장 큰 환자 풀을 제공합니다. 4) MCRPC에 대한 새로운 치료법은 수명을 연장하지만 운동을 통해 약화되거나 피할 수 있는 대사 및 심장 기능과 건강 관련 QOL에 상당한 해를 끼칩니다. 5) 조사관은 MCRPC 진행의 증거가 문서화된 남성에서 운동이 OS에 가장 큰 측정 가능한 영향을 미칠 것이라고 가정합니다(안정적인 M1 CRPC, 비거세 저항성 질환 또는 비전이성 질환을 가진 남성과 대조).

이 무작위 대조 시험의 1차 종점은 전체 생존(OS)입니다. OS는 명확한 생물학적, 임상적 및 공중 보건 중요성이 있고 MCRPC 남성의 새로운 치료법 승인을 위한 검증된 종점이기 때문에 1차 종점으로 선택되었습니다. 또한 OS 데이터는 의료 및 사망 기록 검토를 통해 후속 조치에 최소한의 손실로 얻을 수 있습니다. MCRPC 남성의 중앙 OS는 3242~3543개월입니다. 따라서 OS는 제안된 연구의 예산과 일정 내에서 검토할 수 있는 실현 가능한 결과입니다.