Ublituximab 后反应驱动加入 Umbralisib 治疗初治滤泡性或边缘区淋巴瘤

纳入标准：

疾病相关

1. 根据世界卫生组织 (WHO) 标准，具有组织学记录的滤泡性淋巴瘤 CD20+（1、2 或 3a 级）或边缘区淋巴瘤 CD20+（结、结外或脾脏）的受试者。
2. Ann Arbor II 期（不连续）、III 期或 IV 期疾病
3. 患者必须在注册前 42 天内进行全身或有限的全身 PET/CT 扫描。 PET/CT 的 CT 部分将根据当前的 NCCN 指南进行造影，除非患者的肾功能处于临界状态或对造影剂过敏。
4. 患者必须在注册前 6 个月内进行骨髓活检
5. 可测量节点的 LDi 必须大于 1.5 cms。 在没有结节病变的情况下，可测量的结外疾病的 LDi 应大于 1 cm。 对于脾边缘区淋巴瘤患者，在没有淋巴结病变的情况下，脾脏大小应超过 14 厘米，并在骨髓活检中有淋巴瘤证据。
6. 对于低肿瘤负荷淋巴瘤（根据 GELF 标准确定）：包括诊断后 2 年内确诊的患者。 如果患者有进展记录，将允许诊断为研究开始后 2 年以上的低肿瘤负荷患者。

既往治疗标准

1. 患者必须是未经治疗的晚期疾病（III 期或 IV 期）或 II 期（不连续）。 （例外：为局部诊断而给予的受累区域或受累部位放射不被视为治疗线）。

临床/实验室标准

1. 患者必须年满 18 岁并且能够吞咽和保留口服药物
2. ECOG 性能状态 0-2
3. 患者必须具有足够的骨髓功能，如在注册前 28 天内 ANC ≥ 1000/µL 和血小板 ≥ 50,000µL 和 Hb >= 8g/dl 所证明的那样，不受生长因子的支持。
4. 血清肌酐 < 2.0 mg/dL 或计算的肌酐清除率 (CrCl) > 45 mL/min

5. 患者必须在注册前 28 天内获得足够的肝功能，并通过以下所有记录：

   • 总胆红素≤ 1.5 x IULN（如果继发于淋巴瘤、吉尔伯特综合征或药物相关，则≤ 5 x IULN）
   • 直接胆红素≤ 1.5 x IULN（如果继发于淋巴瘤，则≤ 5 x IULN）
   • AST 和 ALT ≤ 2.5 x IULN（≤ 5 x IULN 继发于淋巴瘤）
6. 患者必须愿意接受使用磺胺甲恶唑/甲氧苄氨嘧啶、氨苯砜和阿托伐醌或吸入喷他胺预防耶氏肺孢子菌，如果他们开始组合使用 umbralisib 加 ublituximab（不适用于单药 ublituximab）
7. 患者必须在登记前 28 天内有完整的病史和体格检查

8. 滤泡性淋巴瘤患者在诊断时必须具有滤泡性淋巴瘤国际预后指数 (FLIPI) 的以下组成部分，并在注册时再次收集：

   • 年龄
   • 乳酸脱氢酶
   • 涉及的节点组数
   • 血清或血浆血红蛋白
   • Ann Arbor 阶段 此外，患者必须在登记和反应评估时收集 β2-微球蛋白。
9. 具有生殖潜力的女性受试者必须在治疗开始日期前 3 天内进行阴性血清妊娠试验。 具有非生殖潜力的女性受试者（即，绝经后历史 - ≥ 1 年无月经；或子宫切除术史；或双侧输卵管结扎史；或至少六周前双侧卵巢切除术史）豁免从怀孕测试。 在单独进行卵巢切除术的情况下，只有当妇女的生育状况通过后续激素水平评估得到证实时，才认为她没有生育潜力。
10. 同意同时使用高效避孕方法（例如，植入物、注射剂、复方口服避孕药、某些宫内节育器 [IUD]、完全禁欲或对伴侣进行绝育）和屏障方法（例如，避孕套，宫颈环，海绵等）在治疗期间。

以下是育龄女性无法接受的避孕方式：

• 自然计划生育（节律法）
• 哺乳
• 生育意识
• 停药 对于受试者，必须在最后一剂 umbralisib 后 4 个月和最后一剂 ublituximab 后 12 个月（以较晚者为准）遵守这些节育要求。

监管标准

1. 患者必须被告知本研究的研究性质，并且必须根据机构和联邦指南签署并提供书面知情同意书。

排除标准：

疾病相关

1. 转化淋巴瘤；如果存在转化淋巴瘤的临床证据，则应通过对可疑淋巴结/病灶进行活检来排除转化
2. 滤泡性淋巴瘤或边缘区淋巴瘤的既往治疗（除外：允许受累区域或部位放射治疗）
3. 医学上明显的中枢神经系统淋巴瘤或软脑膜疾病
4. 不适合使用其他 FDA 批准的抗 CD20 抗体（如利妥昔单抗）的肿瘤负担。
5. 需要以化疗为基础的方案立即进行细胞减灭术的患者。

并发条件

1. 慢性活动性乙型肝炎（HBV，不包括先前接种过乙型肝炎疫苗的患者；或血清乙型肝炎抗体阳性）或慢性活动性丙型肝炎感染（HCV）、活动性巨细胞病毒（CMV）或已知的 HIV 病史（或 HIV 阳性）的证据筛选期间测试）。 如果 HBc 抗体呈阳性，则必须通过 PCR 评估受试者是否存在 HBV DNA。 如果 HCV 抗体呈阳性，则必须通过 PCR 评估受试者是否存在 HCV RNA。 参见附录：乙型肝炎血清学检测结果。 如果受试者是 CMV IgG 或 CMV IgM 阳性，则必须通过 PCR 评估受试者是否存在 CMV DNA。 通过 PCR 检测 HBc 抗体阳性和 HBV DNA 阴性的受试者符合条件。 具有阳性 HCV 抗体和 PCR 阴性 HCV RNA 的受试者符合资格（CMV IgG 或 CMV IgM 阳性但 PCR 为 CMV DNA 阴性的受试者符合资格）。
2. 正在进行的药物性肝损伤、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、结石引起的肝外梗阻或肝硬化
3. 炎症性肠病（如克罗恩病或溃疡性结肠炎）
4. 肠易激综合征以每天超过 3 次稀便为基线
5. 需要持续免疫抑制治疗的活动性自身免疫性疾病，包括在入组前 12 个月内全身性皮质类固醇（泼尼松或临床允许每天 ≤ 10 mg 的等效药物）。 允许患者使用局部或吸入皮质类固醇或左旋甲状腺素治疗甲状腺功能减退症或使用降糖药治疗糖尿病。

6. 可能影响参与研究的任何严重和/或不受控制的医疗状况或其他状况，例如：

   • 有症状或记录的充血性心力衰竭病史 NYHA（纽约心脏协会）功能分类 III-IV [参见附录：纽约心脏协会分类]
   • 入组后 6 个月内出现严重的心血管疾病，例如不受控制或有症状的心律失常、充血性心力衰竭或心肌梗塞。
   • 应谨慎使用已知会导致 QT 间期延长或尖端扭转型室性心动过速的药物，并由研究者酌情决定。
   • 入组后 6 个月内控制不佳或有临床意义的动脉粥样硬化性血管疾病，包括脑血管意外 (CVA)、短暂性脑缺血发作 (TIA)、血管成形术、心脏或血管支架置入术。
7. 怀孕或哺乳期的妇女

8. 其他恶性肿瘤病史（包括骨髓增生异常综合征），除了：

   • 以治愈为目的治疗的恶性肿瘤，在首次服用研究药物前 2 年以上没有发现已知的活动性疾病，并且主治医师认为复发风险较低
   • 充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌，没有疾病证据
   • 没有疾病证据的原位癌得到充分治疗
   • 局限性前列腺癌和 PSA