Ublituximab etterfulgt av responsdrevet tilsetning av Umbralisib for behandlingsnaivt follikulært eller marginalsone lymfom

Inklusjonskriterier:

Sykdomsrelatert

1. Personer med histologisk dokumentert follikulær lymfom CD20+ (grad 1, 2 eller 3a) ELLER Marginalsone lymfom CD20+ (nodal, ekstranodal eller milt) i henhold til Verdens helseorganisasjons (WHO) kriterier.
2. Ann Arbor Stage II (ikke-sammenhengende), III eller IV sykdom
3. Pasienter må få utført en helkropps- eller begrenset PET/CT-skanning innen 42 dager før registrering. CT-delen av PET/CT vil bli utført med kontrast basert på gjeldende NCCN-retningslinjer med mindre pasienten har borderline nyrefunksjon eller allergisk mot kontrastfarge.
4. Pasienter må få utført benmargsbiopsi innen 6 måneder før registrering
5. Målbar node må ha en LDi større enn 1,5 cm. I fravær av nodale lesjoner bør målbar ekstranodal sykdom ha en LDi større enn 1 cm. Hos pasienter med Milt Marginal Zone-lymfom, i fravær av nodale lesjoner, bør miltstørrelsen være over 14 cm med tegn på lymfom i benmargsbiopsien.
6. For lymfomer med lav tumorbelastning (som bestemt av GELF-kriterier): Inkluder pasienter diagnostisert innen 2 år etter diagnose. Pasienter med lav tumorbyrde diagnostisert mer enn 2 år fra studiestart vil bli tillatt forutsatt at pasientene har dokumentert progresjon.

Kriterier for tidligere terapi

1. Pasienter må være ubehandlet sykdom i avansert stadium (stadium III eller stadium IV) eller stadium II (ikke-sammenhengende). (Unntak: Involvert felt eller involvert stråling gitt for lokalisert diagnose regnes ikke som en terapilinje).

Kliniske/laboratoriekriterier

1. Pasienter må være ≥ 18 år og være i stand til å svelge og beholde orale medisiner
2. ECOG-ytelsesstatus på 0-2
3. Pasienter må ha adekvat benmargsfunksjon som vist ved ANC ≥ 1000/µL og blodplater ≥ 50 000 µL og Hb >= 8g/dl innen 28 dager før registrering uten støtte av vekstfaktorer.
4. Serumkreatinin < 2,0 mg/dL eller beregnet kreatininclearance (CrCl) > 45 ml/min.

5. Pasienter må ha tilstrekkelig leverfunksjon oppnådd innen 28 dager før registrering og dokumentert med alt av følgende:

   • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x IULN (≤ 5 x IULN hvis sekundært til lymfom, Gilberts syndrom eller medisinerelatert)
   • Direkte bilirubin ≤ 1,5 x IULN (≤ 5 x IULN hvis sekundært til lymfom)
   • ASAT og ALAT ≤ 2,5 x IULN (≤ 5 x IULN sekundært til lymfom)
6. Pasienter må være villige til å motta Pneumocystis jirovecii-profylakse med sulfametoksazol/trimetoprim, dapson og atovakvon eller inhalert pentamadin, hvis de starter kombinasjonen umbralisib pluss ublituximab (ikke for enkeltmiddel ublituximab)
7. Pasienter må ha en fullstendig anamnese og fysisk undersøkelse innen 28 dager før registrering

8. Pasienter med follikulært lymfom må ha følgende komponenter av follikulært lymfom International Prognostic Index (FLIPI) tilgjengelig fra diagnose, og samles inn igjen ved registreringstidspunktet:

   • Alder
   • LDH
   • Antall involverte nodalgrupper
   • Serum eller plasma hemoglobin
   • Ann Arbor Stage I tillegg må pasienter ha beta2-mikroglobulin samlet inn på tidspunktet for registrering og responsvurdering.
9. Kvinnelige forsøkspersoner med reproduksjonspotensial må ha en negativ serumgraviditetstest innen 3 dager før behandlingsstartdatoen. Kvinnelige forsøkspersoner som er av ikke-reproduktivt potensial (dvs. postmenopausal av historie - ingen menstruasjon i ≥1 år; ELLER historie med hysterektomi; ELLER historie med bilateral tubal ligering; ELLER historie med bilateral ooforektomi for minst seks uker siden) er unntatt fra graviditetstesting. Når det gjelder ooforektomi alene, anses hun som ikke i fertil alder, først når reproduktiv status til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering.
10. Mannlige og kvinnelige forsøkspersoner med reproduktivt potensiale som godtar å bruke både en svært effektiv prevensjonsmetode (f.eks. implantater, injiserbare p-piller, kombinerte orale prevensjonsmidler, noen intrauterine enheter [IUDs], fullstendig avholdenhet eller sterilisert partner) og en barrieremetode (f.eks. , kondomer, cervical ring, svamp, etc.) i løpet av terapiperioden.

Følgende er UAKSEPTABLE former for prevensjon for kvinner i fertil alder:

• naturlig familieplanlegging (rytmemetoden)
• amming
• fruktbarhetsbevissthet
• seponering For forsøkspersoner må disse prevensjonskravene overholdes i 4 måneder etter den siste dosen av umbralisib og 12 måneder etter den siste dosen av ublituximab, avhengig av hva som er senere.

Reguleringskriterier

1. Pasienter må informeres om denne studiens undersøkelseskarakter og må signere og gi skriftlig informert samtykke i samsvar med institusjonelle og føderale retningslinjer.

Ekskluderingskriterier:

Sykdomsrelatert

1. Transformert lymfom; hvis det er kliniske tegn på transformert lymfom, bør transformasjon utelukkes ved biopsi av den mistenkelige lymfeknuten/lesjonen
2. Tidligere behandling for follikulært lymfom eller marginalsone lymfom (unntatt: involvert felt- eller stedsstrålebehandling er tillatt)
3. Medisinsk tilsynelatende lymfom i sentralnervesystemet eller leptomeningeal sykdom
4. Tumorbelastning der administrering av andre FDA-godkjente anti-CD20-antistoffer som singleagent rituximab ville være upassende.
5. Pasienter med behov for umiddelbar cytoreduksjon med kjemoterapibasert regime.

Samtidige forhold

1. Bevis for kronisk aktiv hepatitt B (HBV, ikke inkludert pasienter med tidligere hepatitt B-vaksinasjon; eller positivt hepatitt B-antistoff i serum) eller kronisk aktiv hepatitt C-infeksjon (HCV), aktivt cytomegalovirus (CMV), eller kjent historie med HIV (eller positiv HIV) test under screening). Hvis HBc-antistoff er positivt, må forsøkspersonen evalueres for tilstedeværelse av HBV-DNA ved PCR. Hvis HCV-antistoff er positivt, må forsøkspersonen evalueres for tilstedeværelse av HCV-RNA ved PCR. Se vedlegg: HEPATITTT B SEROLOGISKE TESTRESULTATER. Hvis forsøkspersonen er CMV IgG- eller CMV IgM-positiv, må forsøkspersonen evalueres for tilstedeværelse av CMV-DNA ved PCR. Personer med positivt HBc-antistoff og negativt HBV-DNA ved PCR er kvalifisert. Personer med positivt HCV-antistoff og negativt HCV-RNA ved PCR er kvalifisert (personer som er CMV IgG- eller CMV IgM-positive, men som er CMV-DNA-negative ved PCR er kvalifisert).
2. Pågående medikamentindusert leverskade, alkoholisk leversykdom, ikke-alkoholisk steatohepatitt, primær biliær cirrhose, ekstrahepatisk obstruksjon forårsaket av steiner, eller cirrhose i leveren
3. Inflammatorisk tarmsykdom (som Crohns sykdom eller ulcerøs kolitt)
4. Irritabel tarmsyndrom med mer enn 3 løs avføring per dag som baseline
5. Aktiv autoimmun sykdom som krever pågående immunsuppressiv behandling inkludert systemiske kortikosteroider (prednison eller tilsvarende ≤10 mg daglig tillatt som klinisk berettiget) innen 12 måneder før registrering. Pasienter har lov til å bruke aktuelle eller inhalerte kortikosteroider eller levotyroksin for hypotyreose eller hypoglykemiske midler for diabetes mellitt.

6. Eventuelle alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander eller andre tilstander som kan påvirke deltakelse i studien, for eksempel:

   • Symptomatisk, eller historie med dokumentert kongestiv hjertesvikt NYHA (New York Heart Association) funksjonell klassifisering III-IV [se vedlegg: New York Heart Association Classifications]
   • Betydelig kardiovaskulær sykdom som ukontrollerte eller symptomatiske arytmier, CHF eller hjerteinfarkt innen 6 måneder etter påmelding.
   • Samtidig bruk av medisiner som er kjent for å forårsake QT-forlengelse eller torsades de pointes bør brukes med forsiktighet og etter utrederens skjønn.
   • Dårlig kontrollert eller klinisk signifikant aterosklerotisk vaskulær sykdom inkludert cerebrovaskulær ulykke (CVA), forbigående iskemisk angrep (TIA), angioplastikk, hjerte- eller vaskulær stenting innen 6 måneder etter registrering.
7. Kvinner som er gravide eller ammer

8. Anamnese med andre maligniteter (inkludert myelodysplastiske syndromer) bortsett fra:

   • malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom tilstede i >2 år før den første dosen av studiemedikamentet og følte seg med lav risiko for tilbakefall av behandlende lege
   • adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft uten tegn på sykdom
   • tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten tegn på sykdom
   • lokalisert prostatakreft og PSA