Ублитуксимаб с последующим добавлением умбралисиба в зависимости от ответа для лечения фолликулярной лимфомы или лимфомы маргинальной зоны, ранее не получавших лечения

Критерии включения:

Связанные с болезнью

1. Субъекты с гистологически подтвержденной фолликулярной лимфомой CD20+ (степень 1, 2 или 3a) ИЛИ лимфомой маргинальной зоны CD20+ (узловой, экстранодальной или селезеночной) в соответствии с критериями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ).
2. Энн-Арбор Стадия II (несмежные), болезнь III или IV
3. Пациенты должны пройти ПЭТ/КТ всего тела или ограниченное сканирование всего тела в течение 42 дней до регистрации. Часть КТ ПЭТ/КТ будет выполняться с контрастом в соответствии с текущими рекомендациями NCCN, за исключением случаев, когда у пациента пограничная функция почек или аллергия на контрастный краситель.
4. Пациенты должны пройти биопсию костного мозга в течение 6 месяцев до регистрации.
5. Измеряемый узел должен иметь LDi больше 1,5 см. При отсутствии узловых поражений измеримое экстранодальное заболевание должно иметь LDi более 1 см. У пациентов с лимфомой маргинальной зоны селезенки при отсутствии узловых поражений размер селезенки должен быть более 14 см с признаками лимфомы в биопсии костного мозга.
6. Для лимфом с низкой опухолевой массой (как определено критериями GELF): Включите пациентов, диагностированных в течение 2 лет после постановки диагноза. Пациенты с низкой опухолевой нагрузкой, диагностированные более чем через 2 года после включения в исследование, будут допущены к участию в исследовании при условии, что у них будет подтверждено прогрессирование заболевания.

Критерии предшествующей терапии

1. Пациенты должны быть нелечеными на поздних стадиях заболевания (стадия III или стадия IV) или на стадии II (несмежные). (Исключение: облучение пораженного поля или пораженного участка, проводимое для локализованной диагностики, не считается линией терапии).

Клинические/лабораторные критерии

1. Пациенты должны быть старше 18 лет и уметь глотать и удерживать пероральные лекарства.
2. Статус производительности ECOG 0-2
3. У пациентов должна быть адекватная функция костного мозга, о чем свидетельствуют АЧН ≥ 1000/мкл и тромбоциты ≥ 50 000 мкл и гемоглобин >= 8 г/дл в течение 28 дней до регистрации без поддержки факторов роста.
4. Креатинин сыворотки < 2,0 мг/дл или расчетный клиренс креатинина (CrCl) > 45 мл/мин

5. У пациентов должна быть адекватная функция печени, полученная в течение 28 дней до регистрации и подтвержденная всеми следующими документами:

   • Общий билирубин ≤ 1,5 x IULN (≤ 5 x IULN, если вторично по отношению к лимфоме, синдрому Жильбера или медикаментозному лечению)
   • Прямой билирубин ≤ 1,5 x IULN (≤ 5 x IULN, если вторичен по отношению к лимфоме)
   • АСТ и АЛТ ≤ 2,5 х ВГМ (≤ 5 х ВГМ вследствие лимфомы)
6. Пациенты должны быть готовы пройти профилактику Pneumocystis jirovecii с помощью сульфаметоксазола/триметоприма, дапсона и атоваквона или ингаляционного пентамадина, если они начинают комбинацию умбралисиб плюс ублитуксимаб (не для монотерапии ублитуксимабом)
7. Пациенты должны иметь полный анамнез и медицинский осмотр в течение 28 дней до регистрации.

8. Пациенты с фолликулярной лимфомой должны иметь следующие компоненты Международного прогностического индекса фолликулярной лимфомы (FLIPI), доступные с момента постановки диагноза и повторно собранные во время регистрации:

   • Возраст
   • ЛДГ
   • Количество задействованных узловых групп
   • Сывороточный или плазменный гемоглобин
   • Этап Ann Arbor Кроме того, у пациентов должен быть собран бета2-микроглобулин во время регистрации и оценки ответа.
9. Женщины с репродуктивным потенциалом должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови в течение 3 дней до даты начала лечения. Субъекты женского пола с нерепродуктивным потенциалом (т.е. в постменопаузе по анамнезу - отсутствие менструаций в течение ≥1 года; ИЛИ в анамнезе гистерэктомия; ИЛИ в анамнезе двусторонняя перевязка маточных труб; ИЛИ в анамнезе двусторонняя овариэктомия не менее шести недель назад) от теста на беременность. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины был подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, она считается неспособной к деторождению.
10. Субъекты мужского и женского пола с репродуктивным потенциалом, которые соглашаются использовать как высокоэффективный метод контроля над рождаемостью (например, имплантаты, инъекции, комбинированные оральные контрацептивы, некоторые внутриматочные спирали [ВМС], полное воздержание или стерилизованный партнер), так и барьерный метод (например, , презервативы, цервикальное кольцо, губка и др.) в период терапии.

Ниже перечислены НЕПРИЕМЛЕМЫЕ формы контрацепции для женщин детородного возраста:

• естественное планирование семьи (метод ритма)
• грудное вскармливание
• осведомленность о фертильности
• Отмена Для субъектов эти требования к контролю над рождаемостью должны соблюдаться в течение 4 месяцев после последней дозы умбралисиба и 12 месяцев после последней дозы ублитуксимаба, в зависимости от того, что наступит позже.

Регулятивные критерии

1. Пациенты должны быть проинформированы об исследовательском характере этого исследования и должны подписать и дать письменное информированное согласие в соответствии с институциональными и федеральными инструкциями.

Критерий исключения:

Связанный с болезнью

1. трансформированная лимфома; если имеются клинические признаки трансформированной лимфомы, трансформацию следует исключить с помощью биопсии подозрительного лимфатического узла/поражения.
2. Предшествующее лечение фолликулярной лимфомы или лимфомы маргинальной зоны (за исключением: разрешена лучевая терапия пораженного участка или участка)
3. Медицински очевидная лимфома центральной нервной системы или лептоменингеальное заболевание
4. Опухолевая нагрузка, при которой введение других анти-CD20-антител, одобренных FDA, таких как однокомпонентный ритуксимаб, было бы неуместным.
5. Пациенты, нуждающиеся в немедленной циторедукции с помощью режима химиотерапии.

Параллельные условия

1. Доказательства хронического активного гепатита В (ВГВ, за исключением пациентов с предшествующей вакцинацией против гепатита В; или положительные антитела к гепатиту В в сыворотке) или хронического активного гепатита С (ВГС), активного цитомегаловируса (ЦМВ) или известного анамнеза ВИЧ (или положительного ВИЧ-статуса). тест во время скрининга). Если антитела HBc положительны, субъект должен быть оценен на наличие ДНК HBV с помощью ПЦР. Если антитела к ВГС положительны, субъект должен быть оценен на наличие РНК ВГС с помощью ПЦР. См. Приложение: РЕЗУЛЬТАТЫ СЕРОЛОГИЧЕСКИХ ИСПЫТАНИЙ НА ГЕПАТИТ В. Если субъект является положительным на CMV IgG или CMV IgM, субъект должен быть оценен на наличие ДНК CMV с помощью ПЦР. Субъекты с положительным результатом на антитела к HBc и отрицательным результатом ДНК HBV по данным ПЦР имеют право на участие. Субъекты с положительным антителом к ​​ВГС и отрицательным результатом ПЦР на РНК ВГС имеют право (подходят субъекты с положительным результатом IgG или IgM ЦМВ, но с отрицательным результатом ПЦР по ДНК ЦМВ).
2. Продолжающееся лекарственное поражение печени, алкогольная болезнь печени, неалкогольный стеатогепатит, первичный билиарный цирроз, внепеченочная обструкция, вызванная камнями, или цирроз печени
3. Воспалительные заболевания кишечника (например, болезнь Крона или язвенный колит)
4. Синдром раздраженного кишечника с более чем 3 жидким стулом в день в качестве исходного уровня
5. Активное аутоиммунное заболевание, требующее постоянной иммуносупрессивной терапии, включая системные кортикостероиды (преднизолон или его эквивалент ≤10 мг в день разрешены по клиническим показаниям) в течение 12 месяцев до включения в исследование. Пациентам разрешено использовать местные или ингаляционные кортикостероиды или левотироксин при гипотиреозе или гипогликемические средства при сахарном диабете.

6. Любые тяжелые и/или неконтролируемые медицинские состояния или другие состояния, которые могут повлиять на участие в исследовании, такие как:

   • Симптоматика или документально подтвержденная застойная сердечная недостаточность в анамнезе NYHA (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация), функциональная классификация III-IV [см. Приложение: Классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации]
   • Серьезное сердечно-сосудистое заболевание, такое как неконтролируемые или симптоматические аритмии, ЗСН или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после включения.
   • Одновременное применение лекарственных средств, вызывающих удлинение интервала QT или желудочковую тахикардию типа «пируэт», следует применять с осторожностью и по усмотрению исследователя.
   • Плохо контролируемое или клинически значимое атеросклеротическое заболевание сосудов, включая инсульт, транзиторную ишемическую атаку (ТИА), ангиопластику, стентирование сердца или сосудов в течение 6 месяцев после включения.
7. Женщины, которые беременны или кормят грудью

8. Другие злокачественные новообразования в анамнезе (включая миелодиспластические синдромы), кроме:

   • злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения, при отсутствии известного активного заболевания в течение > 2 лет до введения первой дозы исследуемого препарата и оцениваемое лечащим врачом как имеющее низкий риск рецидива
   • адекватно леченный немеланомный рак кожи без признаков заболевания
   • адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания
   • локализованный рак предстательной железы и ПСА