Ublituksymab, po którym następuje zależne od odpowiedzi dodanie umbralisibu w przypadku nieleczonego wcześniej chłoniaka grudkowego lub chłoniaka strefy brzeżnej

Kryteria przyjęcia:

Związane z chorobą

1. Pacjenci z histologicznie udokumentowanym chłoniakiem grudkowym CD20+ (stopień 1, 2 lub 3a) LUB chłoniakiem strefy brzeżnej CD20+ (węzłowy, pozawęzłowy lub śledzionowy) zgodnie z kryteriami Światowej Organizacji Zdrowia (WHO).
2. Choroba Ann Arbor II (nieciągła), III lub IV
3. Pacjenci muszą mieć wykonane badanie PET/CT całego ciała lub ograniczone badanie PET/CT całego ciała w ciągu 42 dni przed rejestracją. Część CT PET/CT zostanie wykonana z kontrastem w oparciu o aktualne wytyczne NCCN, chyba że pacjent ma graniczną czynność nerek lub jest uczulony na barwnik kontrastowy.
4. Pacjenci muszą mieć wykonaną biopsję szpiku kostnego w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją
5. Mierzalny węzeł musi mieć LDi większy niż 1,5 cm. W przypadku braku zmian w węzłach mierzalna choroba pozawęzłowa powinna mieć LDi większy niż 1 cm. U pacjentów z chłoniakiem strefy brzeżnej śledziony, przy braku zmian w węzłach chłonnych, wielkość śledziony powinna przekraczać 14 cm, a biopsja szpiku kostnego wskazuje na obecność chłoniaka.
6. W przypadku chłoniaków o małej masie guza (określonych według kryteriów GELF): Należy uwzględnić pacjentów zdiagnozowanych w ciągu 2 lat od rozpoznania. Pacjenci z małą masą guza, u których zdiagnozowano więcej niż 2 lata od włączenia do badania, zostaną dopuszczeni do udziału w badaniu, pod warunkiem udokumentowanej progresji choroby.

Kryteria wcześniejszej terapii

1. Pacjenci muszą być nieleczeni w zaawansowanym stadium choroby (stadium III lub IV) lub w stadium II (nieciągłym). (Wyjątek: Zajęte pole lub napromieniowanie miejsca zajętego w celu diagnozy miejscowej nie jest uważane za linię terapii).

Kryteria kliniczne/laboratoryjne

1. Pacjenci muszą mieć co najmniej 18 lat i być w stanie połykać i zatrzymywać leki doustne
2. Stan wydajności ECOG 0-2
3. Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność szpiku kostnego, o czym świadczy ANC ≥ 1000/µl i liczba płytek krwi ≥ 50 000 µl i Hb >= 8 g/dl w ciągu 28 dni przed rejestracją, bez wsparcia czynnikami wzrostu.
4. Stężenie kreatyniny w surowicy < 2,0 mg/dl lub obliczony klirens kreatyniny (CrCl) > 45 ml/min

5. Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność wątroby uzyskaną w ciągu 28 dni przed rejestracją i udokumentowaną wszystkimi z poniższych:

   • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x IULN (≤ 5 x IULN, jeśli jest wtórna do chłoniaka, zespołu Gilberta lub związana z przyjmowaniem leków)
   • Bilirubina bezpośrednia ≤ 1,5 x IULN (≤ 5 x IULN, jeśli jest wtórna do chłoniaka)
   • AspAT i AlAT ≤ 2,5 x IULN (≤ 5 x IULN wtórne do chłoniaka)
6. Pacjenci muszą być chętni do profilaktyki Pneumocystis jirovecii za pomocą sulfametoksazolu/trimetoprimu, dapsonu i atowakwonu lub pentamadyny wziewnej, jeśli rozpoczną leczenie skojarzone umbralizybem i ublituksymabem (nie dla ublituksymabu stosowanego w monoterapii)
7. Pacjenci muszą mieć pełną historię i badanie fizykalne w ciągu 28 dni przed rejestracją

8. Pacjenci z chłoniakiem grudkowym muszą mieć następujące składniki Międzynarodowego Wskaźnika Prognostycznego Chłoniaka Follicular Lymphoma (FLIPI) dostępne od momentu rozpoznania i zebrane ponownie w momencie rejestracji:

   • Wiek
   • LDH
   • Liczba zaangażowanych grup węzłów
   • Hemoglobina w surowicy lub osoczu
   • Etap Ann Arbor Dodatkowo, pacjenci muszą mieć pobraną beta2-mikroglobulinę w czasie rejestracji i oceny odpowiedzi.
9. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 3 dni przed datą rozpoczęcia leczenia. Kobiety, które nie są zdolne do reprodukcji (tj. po menopauzie w wywiadzie – brak miesiączki przez ≥1 rok; LUB histerektomia w wywiadzie; LUB obustronne podwiązanie jajowodów w wywiadzie; LUB obustronne wycięcie jajników w wywiadzie co najmniej sześć tygodni temu) są zwolnione od testów ciążowych. W przypadku samego usunięcia jajników dopiero po potwierdzeniu stanu rozrodczego kobiety przez kontrolną ocenę poziomu hormonów uznaje się ją za niezdolni do zajścia w ciążę.
10. Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym, którzy zgodzą się na stosowanie zarówno wysoce skutecznej metody kontroli urodzeń (np. prezerwatywy, krążek dopochwowy, gąbka itp.) w okresie terapii.

Poniżej przedstawiono NIEDOPUSZCZALNE formy antykoncepcji dla kobiet w wieku rozrodczym:

• naturalne planowanie rodziny (metoda rytmu)
• karmienie piersią
• świadomość płodności
• wycofanie W przypadku pacjentek niniejsze wymagania dotyczące kontroli urodzeń muszą być przestrzegane przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki umbralizybu i 12 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki ublituksymabu, w zależności od tego, co nastąpi później.

Kryteria regulacyjne

1. Pacjenci muszą zostać poinformowani o eksperymentalnym charakterze tego badania i muszą podpisać i wyrazić pisemną świadomą zgodę zgodnie z wytycznymi instytucjonalnymi i federalnymi.

Kryteria wyłączenia:

Związane z chorobą

1. chłoniak transformowany; jeśli obecne są kliniczne objawy chłoniaka po transformacji, transformację należy wykluczyć, wykonując biopsję podejrzanego węzła chłonnego/zmiany
2. Wcześniejsze leczenie chłoniaka grudkowego lub chłoniaka strefy brzeżnej (z wyjątkiem: dozwolona jest radioterapia w miejscu objętym chorobą)
3. Medycznie widoczny chłoniak ośrodkowego układu nerwowego lub choroba opon mózgowo-rdzeniowych
4. Obciążenie nowotworem, gdy podanie innych przeciwciał anty-CD20 zatwierdzonych przez FDA, takich jak rytuksymab w monoterapii, byłoby niewłaściwe.
5. Pacjenci wymagający natychmiastowej cytoredukcji w schemacie opartym na chemioterapii.

Warunki równoczesne

1. Dowody na przewlekłe aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (HBV, z wyłączeniem pacjentów, którzy byli wcześniej zaszczepieni przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B lub dodatnie przeciwciała przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B w surowicy) lub przewlekłe aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), aktywny cytomegalowirus (CMV) lub znana historia HIV (lub pozytywny wynik testu na HIV) test podczas badania przesiewowego). Jeśli przeciwciała HBc są dodatnie, osobnik musi zostać oceniony pod kątem obecności DNA HBV metodą PCR. Jeśli przeciwciało HCV jest dodatnie, osobnik musi zostać oceniony pod kątem obecności RNA HCV metodą PCR. Patrz Załącznik: WYNIKI TESTU SEROLOGICZNEGO ZAPALENIA WZW typu B. Jeśli osobnik jest CMV IgG lub CMV IgM dodatni, należy go ocenić na obecność DNA CMV metodą PCR. Kwalifikują się pacjenci z pozytywnym wynikiem testu na przeciwciała HBc i ujemnym DNA HBV w badaniu PCR. Kwalifikują się osoby z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał HCV i ujemnym wynikiem HCV RNA metodą PCR (osoby, które są dodatnie pod względem CMV IgG lub CMV IgM, ale które mają negatywny wynik testu PCR pod względem CMV DNA).
2. Trwające polekowe uszkodzenie wątroby, alkoholowa choroba wątroby, niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby, pierwotna marskość żółciowa, niedrożność pozawątrobowa spowodowana kamieniami lub marskość wątroby
3. Choroby zapalne jelit (takie jak choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego)
4. Zespół jelita drażliwego z więcej niż 3 luźnymi stolcami dziennie jako punkt wyjściowy
5. Czynna choroba autoimmunologiczna wymagająca ciągłego leczenia immunosupresyjnego, w tym ogólnoustrojowych kortykosteroidów (prednizon lub jego odpowiednik ≤10 mg na dobę, dozwolone w klinicznie uzasadnionych przypadkach) w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem do badania. Pacjenci mogą stosować miejscowe lub wziewne kortykosteroidy lub lewotyroksynę w przypadku niedoczynności tarczycy lub środki hipoglikemizujące w leczeniu cukrzycy.

6. Wszelkie poważne i/lub niekontrolowane stany medyczne lub inne stany, które mogą mieć wpływ na udział w badaniu, takie jak:

   • Objawowa lub udokumentowana w wywiadzie zastoinowa niewydolność serca Klasyfikacja czynnościowa NYHA (New York Heart Association) III-IV [patrz Załącznik: Klasyfikacje New York Heart Association]
   • Poważna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak niekontrolowane lub objawowe zaburzenia rytmu, CHF lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od włączenia.
   • Jednoczesne stosowanie leków, o których wiadomo, że powodują wydłużenie odstępu QT lub torsades de pointes, powinno być stosowane z zachowaniem ostrożności i według uznania badacza.
   • Źle kontrolowana lub istotna klinicznie miażdżycowa choroba naczyń, w tym incydent naczyniowo-mózgowy (CVA), przemijający atak niedokrwienny (TIA), angioplastyka, stentowanie serca lub naczyń w ciągu 6 miesięcy od włączenia.
7. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią

8. Historia innych nowotworów złośliwych (w tym zespołów mielodysplastycznych) z wyjątkiem:

   • nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej aktywnej choroby występującej przez ponad 2 lata przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i uznawany przez lekarza prowadzącego za obarczonego niskim ryzykiem nawrotu
   • odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry bez objawów choroby
   • odpowiednio leczonego raka in situ bez objawów choroby
   • zlokalizowany rak prostaty i PSA