Ublituximab seguido de la adición de umbralisib impulsada por la respuesta para el tratamiento del linfoma folicular o de la zona marginal sin tratamiento previo

Criterios de inclusión:

Relacionado con la enfermedad

1. Sujetos con linfoma folicular CD20+ documentado histológicamente (Grado 1, 2 o 3a) O Linfoma de la zona marginal CD20+ (ganglionar, extraganglionar o esplénico) según los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS).
2. Enfermedad de Ann Arbor en estadio II (no contigua), III o IV
3. Los pacientes deben someterse a una tomografía PET/TC de cuerpo completo o de cuerpo completo limitada realizada dentro de los 42 días anteriores al registro. La porción de TC de PET/CT se realizará con contraste según las pautas actuales de NCCN, a menos que el paciente tenga una función renal limítrofe o sea alérgico al medio de contraste.
4. Los pacientes deben tener una biopsia de médula ósea realizada dentro de los 6 meses anteriores al registro
5. El nodo medible debe tener un LDi superior a 1,5 cm. En ausencia de lesiones ganglionares, la enfermedad extraganglionar medible debe tener un LDi superior a 1 cm. En pacientes con linfoma de la zona marginal esplénica, en ausencia de lesiones ganglionares, el tamaño del bazo debe ser mayor de 14 cm con evidencia de linfoma en la biopsia de médula ósea.
6. Para linfomas de baja carga tumoral (según lo determinado por los criterios GELF): Incluya pacientes diagnosticados dentro de los 2 años posteriores al diagnóstico. Se permitirán pacientes con carga tumoral baja diagnosticados más de 2 años antes del ingreso al estudio, siempre que los pacientes tengan una progresión documentada.

Criterios de terapia previa

1. Los pacientes deben tener una enfermedad en etapa avanzada sin tratamiento (etapa III o etapa IV) o etapa II (no contigua). (Excepción: la radiación del campo afectado o del sitio afectado administrada para un diagnóstico localizado no se considera una línea de terapia).

Criterios clínicos/de laboratorio

1. Los pacientes deben tener ≥ 18 años de edad y poder tragar y retener la medicación oral.
2. Estado funcional ECOG de 0-2
3. Los pacientes deben tener una función adecuada de la médula ósea demostrada por ANC ≥ 1000/µL y plaquetas ≥ 50 000 µL y Hb >= 8 g/dl dentro de los 28 días anteriores al registro sin el apoyo de factores de crecimiento.
4. Creatinina sérica < 2,0 mg/dl o aclaramiento de creatinina calculado (CrCl) > 45 ml/min

5. Los pacientes deben tener una función hepática adecuada obtenida dentro de los 28 días anteriores al registro y documentada por todo lo siguiente:

   • Bilirrubina total ≤ 1,5 x IULN (≤ 5 x IULN si es secundario a linfoma, síndrome de Gilbert o relacionado con medicamentos)
   • Bilirrubina directa ≤ 1,5 x IULN (≤ 5 x IULN si es secundaria a linfoma)
   • AST y ALT ≤ 2,5 x IULN (≤ 5 x IULN secundario a linfoma)
6. Los pacientes deben estar dispuestos a recibir profilaxis de Pneumocystis jirovecii con sulfametoxazol/trimetoprima, dapsona y atovacuona o pentamadina inhalada, si inician la combinación de umbralisib más ublituximab (no para ublituximab como agente único)
7. Los pacientes deben tener un historial completo y un examen físico dentro de los 28 días anteriores al registro.

8. Los pacientes con linfoma folicular deben tener los siguientes componentes del Índice de pronóstico internacional de linfoma folicular (FLIPI) disponibles desde el diagnóstico y recopilados nuevamente en el momento del registro:

   • Años
   • LDH
   • Número de grupos nodales involucrados
   • Hemoglobina sérica o plasmática
   • Etapa de Ann Arbor Además, los pacientes deben tener microglobulina beta2 recolectada en el momento del registro y la evaluación de la respuesta.
9. Las mujeres con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 3 días anteriores a la fecha de inicio del tratamiento. Las mujeres que no tienen potencial reproductivo (es decir, posmenopáusicas por antecedentes, sin menstruación durante ≥1 año; O antecedentes de histerectomía; O antecedentes de ligadura de trompas bilateral; O antecedentes de ovariectomía bilateral hace al menos seis semanas) están exentas de las pruebas de embarazo. En el caso de la ooforectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento, se considera que no está en edad fértil.
10. Sujetos masculinos y femeninos con potencial reproductivo que aceptan usar un método anticonceptivo altamente eficaz (p. ej., implantes, inyectables, anticonceptivos orales combinados, algunos dispositivos intrauterinos [DIU], abstinencia total o pareja esterilizada) y un método de barrera (p. ej., , condones, anillo cervical, esponja, etc.) durante el período de terapia.

Las siguientes son formas de anticoncepción INACEPTABLES para mujeres en edad fértil:

• planificación familiar natural (método del ritmo)
• amamantamiento
• conciencia de la fertilidad
• abstinencia Para los sujetos, estos requisitos de control de la natalidad deben cumplirse durante 4 meses después de la última dosis de umbralisib y 12 meses después de la última dosis de ublituximab, lo que ocurra más tarde.

Criterios Normativos

1. Los pacientes deben ser informados de la naturaleza de investigación de este estudio y deben firmar y dar su consentimiento informado por escrito de acuerdo con las pautas institucionales y federales.

Criterio de exclusión:

Relacionado con la enfermedad

1. linfoma transformado; si hay evidencia clínica de linfoma transformado, se debe descartar la transformación mediante una biopsia del ganglio linfático/lesión sospechosa
2. Tratamiento previo para el linfoma folicular o el linfoma de la zona marginal (Excepto: se permite la radioterapia del sitio o campo involucrado)
3. Linfoma del sistema nervioso central médicamente aparente o enfermedad leptomeníngea
4. Carga tumoral en la que la administración de otros anticuerpos anti-CD20 aprobados por la FDA, como el rituximab como agente único, sería inapropiada.
5. Pacientes que necesitan citorreducción inmediata con régimen basado en quimioterapia.

Condiciones Concurrentes

1. Evidencia de hepatitis B crónica activa (VHB, sin incluir pacientes con vacunación previa contra la hepatitis B; o anticuerpos de hepatitis B positivos en suero) o infección crónica activa de hepatitis C (VHC), citomegalovirus activo (CMV) o antecedentes conocidos de VIH (o VIH positivo). prueba durante la selección). Si el anticuerpo HBc es positivo, el sujeto debe ser evaluado para detectar la presencia de ADN del VHB mediante PCR. Si el anticuerpo contra el VHC es positivo, el sujeto debe ser evaluado para detectar la presencia de ARN del VHC mediante PCR. Ver Apéndice: RESULTADOS DE PRUEBAS SEROLÓGICAS DE HEPATITIS B. Si el sujeto es CMV IgG o CMV IgM positivo, se debe evaluar la presencia de ADN de CMV mediante PCR. Los sujetos con anticuerpos contra HBc positivos y ADN de VHB negativos por PCR son elegibles. Los sujetos con anticuerpos VHC positivos y ARN VHC negativo por PCR son elegibles (los sujetos que son CMV IgG o CMV IgM positivos pero que son CMV ADN negativos por PCR son elegibles).
2. Daño hepático inducido por fármacos en curso, hepatopatía alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica, cirrosis biliar primaria, obstrucción extrahepática causada por cálculos o cirrosis hepática
3. Enfermedad intestinal inflamatoria (como la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa)
4. Síndrome del intestino irritable con más de 3 deposiciones blandas por día como referencia
5. Enfermedad autoinmune activa que requiere terapia inmunosupresora continua que incluye corticosteroides sistémicos (prednisona o equivalente ≤10 mg diarios permitidos según se justifique clínicamente) dentro de los 12 meses anteriores a la inscripción. Los pacientes pueden usar corticosteroides tópicos o inhalados o levotiroxina para el hipotiroidismo o agentes hipoglucemiantes para la diabetes mellitus.

6. Cualquier condición médica severa y/o no controlada u otras condiciones que podrían afectar la participación en el estudio, tales como:

   • Sintomática o antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada Clasificación funcional III-IV de la NYHA (Asociación del Corazón de Nueva York) [consulte el Apéndice: Clasificaciones de la Asociación del Corazón de Nueva York]
   • Enfermedad cardiovascular significativa, como arritmias no controladas o sintomáticas, CHF o infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción.
   • El uso concomitante de medicamentos que se sabe que causan prolongación del intervalo QT o torsades de pointes debe usarse con precaución ya discreción del investigador.
   • Enfermedad vascular aterosclerótica mal controlada o clínicamente significativa, incluido accidente cerebrovascular (ACV), ataque isquémico transitorio (AIT), angioplastia, colocación de stent cardíaco o vascular dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción.
7. Mujeres embarazadas o lactantes

8. Antecedentes de otras neoplasias malignas (incluidos los síndromes mielodisplásicos), excepto:

   • malignidad tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida presente durante > 2 años antes de la primera dosis del fármaco del estudio y considerado como de bajo riesgo de recurrencia por el médico tratante
   • cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
   • carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad
   • cáncer de próstata localizado y PSA