Ublituximab efterfulgt af responsdrevet tilsætning af Umbralisib til behandlingsnaivt follikulært eller marginalt zone-lymfom

Inklusionskriterier:

Sygdomsrelateret

1. Personer med histologisk dokumenteret follikulært lymfom CD20+ (grad 1, 2 eller 3a) ELLER Marginal zone lymfom CD20+ (nodal, ekstranodal eller milt) i henhold til Verdenssundhedsorganisationens (WHO) kriterier.
2. Ann Arbor Stage II (ikke-sammenhængende), III eller IV sygdom
3. Patienter skal have foretaget en helkrops- eller begrænset helkrops-PET/CT-scanning inden for 42 dage før registrering. CT-del af PET/CT vil blive udført med kontrast baseret på gældende NCCN-retningslinjer, medmindre patienten har grænseoverskridende nyrefunktion eller allergisk over for kontrastfarve.
4. Patienter skal have udført knoglemarvsbiopsi inden for 6 måneder før registrering
5. Målbar node skal have en LDi større end 1,5 cms. I fravær af nodale læsioner bør målbar ekstranodal sygdom have en LDi større end 1 cm. Hos patienter med miltmarginal zone-lymfom, i fravær af nodale læsioner, bør miltstørrelsen være over 14 cm med tegn på lymfom i knoglemarvsbiopsien.
6. For lymfomer med lav tumorbelastning (som bestemt af GELF-kriterier): Inkluder patienter diagnosticeret inden for 2 år efter diagnosen. Patienter med lav tumorbyrde, der er diagnosticeret mere end 2 år fra studiestart, vil blive tilladt, forudsat at patienter har dokumenteret progression.

Kriterier for forudgående terapi

1. Patienter skal have ubehandlet sygdom i fremskreden stadium (stadie III eller stadium IV) eller stadium II (ikke sammenhængende). (Undtagelse: Bestråling fra involveret felt eller involveret sted givet til lokaliseret diagnose betragtes ikke som en terapilinje).

Kliniske/laboratoriekriterier

1. Patienter skal være ≥ 18 år og være i stand til at sluge og beholde oral medicin
2. ECOG-ydelsesstatus på 0-2
3. Patienter skal have tilstrækkelig knoglemarvsfunktion som påvist af ANC ≥ 1000/µL og blodplader ≥ 50.000 µL og Hb >= 8g/dl inden for 28 dage før registrering uden støtte af vækstfaktorer.
4. Serumkreatinin < 2,0 mg/dL eller beregnet kreatininclearance (CrCl) > 45 ml/min.

5. Patienter skal have tilstrækkelig leverfunktion opnået inden for 28 dage før registrering og dokumenteret af alle følgende:

   • Total bilirubin ≤ 1,5 x IULN (≤ 5 x IULN, hvis sekundært til lymfom, Gilberts syndrom eller medicinrelateret)
   • Direkte bilirubin ≤ 1,5 x IULN (≤ 5 x IULN, hvis sekundært til lymfom)
   • ASAT og ALAT ≤ 2,5 x IULN (≤ 5 x IULN sekundært til lymfom)
6. Patienter skal være villige til at modtage Pneumocystis jirovecii profylakse med sulfamethoxazol/trimethoprim, dapson og atovaquon eller inhaleret pentamadin, hvis de påbegynder kombinationen umbralisib plus ublituximab (ikke til enkeltstof ublituximab)
7. Patienter skal have en fuldstændig anamnese og fysisk undersøgelse inden for 28 dage før registrering

8. Patienter med follikulært lymfom skal have følgende komponenter af follikulært lymfom internationalt prognostisk indeks (FLIPI) tilgængeligt fra diagnosen og indsamlet igen ved registreringstidspunktet:

   • Alder
   • LDH
   • Antal involverede nodalgrupper
   • Serum eller plasma hæmoglobin
   • Ann Arbor Stage Derudover skal patienter have beta2-mikroglobulin indsamlet på tidspunktet for registrering og responsvurdering.
9. Kvindelige forsøgspersoner med reproduktionspotentiale skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 3 dage før behandlingsstartdatoen. Kvindelige forsøgspersoner, som er af ikke-reproduktionsdygtigt potentiale (dvs. postmenopausale af historie - ingen menstruation i ≥1 år; ELLER historie med hysterektomi; ELLER historie med bilateral tubal ligering; ELLER historie med bilateral ooforektomi for mindst seks uger siden) er undtaget. fra graviditetstest. I tilfælde af ooforektomi alene anses kvinden for ikke at være i den fødedygtige alder, når kvindens reproduktive status er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.
10. Mandlige og kvindelige forsøgspersoner med reproduktionspotentiale, som accepterer at bruge både en yderst effektiv præventionsmetode (f.eks. implantater, injicerbare præventionsmidler, kombinerede orale præventionsmidler, nogle intrauterine anordninger [IUDs], fuldstændig afholdenhed eller steriliseret partner) og en barrieremetode (f.eks. , kondomer, cervikal ring, svamp osv.) under terapiperioden.

Følgende er UACCEPTABELE former for prævention til kvinder i den fødedygtige alder:

• naturlig familieplanlægning (rytmemetode)
• amning
• fertilitetsbevidsthed
• seponering For forsøgspersoner skal disse præventionskrav overholdes i 4 måneder efter den sidste dosis af umbralisib og 12 måneder efter den sidste dosis af ublituximab, alt efter hvad der er senere.

Regulatoriske kriterier

1. Patienter skal informeres om undersøgelsens karakter af denne undersøgelse og skal underskrive og give skriftligt informeret samtykke i overensstemmelse med institutionelle og føderale retningslinjer.

Ekskluderingskriterier:

Sygdomsrelateret

1. Transformeret lymfom; hvis der er klinisk tegn på transformeret lymfom, bør transformation udelukkes ved biopsi af den mistænkelige lymfeknude/læsion
2. Forudgående behandling for follikulært lymfom eller marginal zone lymfom (undtagen: involveret felt- eller strålebehandling er tilladt)
3. Medicinsk tilsyneladende lymfom i centralnervesystemet eller leptomeningeal sygdom
4. Tumorbyrde, hvor administration af andre FDA-godkendte anti-CD20-antistoffer som singleagent rituximab ville være uhensigtsmæssig.
5. Patienter med behov for øjeblikkelig cytoreduktion med kemoterapibaseret regime.

Samtidige forhold

1. Bevis for kronisk aktiv hepatitis B (HBV, ikke inklusive patienter med tidligere hepatitis B-vaccination; eller positivt hepatitis B-antistof i serum) eller kronisk aktiv hepatitis C-infektion (HCV), aktivt cytomegalovirus (CMV) eller kendt historie med HIV (eller positiv HIV test under screening). Hvis HBc-antistof er positivt, skal forsøgspersonen vurderes for tilstedeværelsen af ​​HBV-DNA ved PCR. Hvis HCV-antistof er positivt, skal forsøgspersonen vurderes for tilstedeværelsen af ​​HCV-RNA ved PCR. Se appendiks: HEPATITIS B SEROLOGISKE TESTRESULTATER. Hvis forsøgspersonen er CMV IgG- eller CMV IgM-positiv, skal forsøgspersonen vurderes for tilstedeværelsen af ​​CMV-DNA ved PCR. Forsøgspersoner med positivt HBc-antistof og negativt HBV-DNA ved PCR er kvalificerede. Forsøgspersoner med positivt HCV-antistof og negativt HCV-RNA ved PCR er kvalificerede (personer, der er CMV IgG- eller CMV IgM-positive, men som er CMV-DNA-negative ved PCR, er berettigede).
2. Igangværende lægemiddelinduceret leverskade, alkoholisk leversygdom, ikke-alkoholisk steatohepatitis, primær biliær cirrhose, ekstrahepatisk obstruktion forårsaget af sten eller skrumpelever
3. Inflammatorisk tarmsygdom (såsom Crohns sygdom eller colitis ulcerosa)
4. Irritabel tyktarm med mere end 3 løs afføring om dagen som baseline
5. Aktiv autoimmun sygdom, der kræver igangværende immunsuppressiv behandling inklusive systemiske kortikosteroider (prednison eller tilsvarende ≤10 mg dagligt tilladt som klinisk berettiget) inden for 12 måneder før optagelse. Patienter har lov til at bruge topiske eller inhalerede kortikosteroider eller levothyroxin til hypothyroidisme eller hypoglykæmiske midler til diabetes melitis.

6. Enhver alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk tilstand eller andre tilstande, der kan påvirke deltagelse i undersøgelsen, såsom:

   • Symptomatisk eller historie med dokumenteret kongestiv hjertesvigt NYHA (New York Heart Association) funktionel klassifikation III-IV [se appendiks: New York Heart Association-klassifikationer]
   • Betydelig kardiovaskulær sygdom såsom ukontrollerede eller symptomatiske arytmier, CHF eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter tilmelding.
   • Samtidig brug af medicin, der vides at forårsage QT-forlængelse eller torsades de pointes, bør anvendes med forsigtighed og efter investigors skøn.
   • Dårligt kontrolleret eller klinisk signifikant aterosklerotisk vaskulær sygdom, herunder cerebrovaskulær ulykke (CVA), forbigående iskæmisk anfald (TIA), angioplastik, hjerte- eller vaskulær stenting inden for 6 måneder efter tilmelding.
7. Kvinder, der er gravide eller ammende

8. Anamnese med andre maligniteter (herunder myelodysplastiske syndromer) undtagen:

   • malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom til stede i >2 år før den første dosis af undersøgelseslægemidlet og føltes at have lav risiko for tilbagefald af behandlende læge
   • tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft uden tegn på sygdom
   • tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom
   • lokaliseret prostatacancer og PSA