Ublituximabe seguido pela adição de umbralisibe baseada em resposta para linfoma folicular ou de zona marginal sem tratamento prévio

Critério de inclusão:

Relacionado a doenças

1. Indivíduos com linfoma folicular CD20+ documentado histologicamente (Grau 1, 2 ou 3a) OU linfoma de zona marginal CD20+ (nodal, extranodal ou esplênico) de acordo com os critérios da Organização Mundial da Saúde (OMS).
2. Ann Arbor Estágio II (não contíguo), doença III ou IV
3. Os pacientes devem ter um corpo inteiro ou um PET/CT limitado de corpo inteiro realizado dentro de 42 dias antes do registro. A porção CT de PET/CT será feita com contraste com base nas diretrizes atuais da NCCN, a menos que o paciente tenha função renal limítrofe ou seja alérgico a contraste.
4. Os pacientes devem ter biópsia de medula óssea realizada dentro de 6 meses antes do registro
5. O nó mensurável deve ter um LDi maior que 1,5 cm. Na ausência de lesões nodais, a doença extranodal mensurável deve ter um LDi maior que 1 cm. Em pacientes com linfoma da zona marginal esplênica, na ausência de lesões nodais, o tamanho do baço deve ser superior a 14 cm com evidência de linfoma na biópsia da medula óssea.
6. Para linfomas de baixa carga tumoral (conforme determinado pelos critérios GELF): Incluir pacientes diagnosticados dentro de 2 anos após o diagnóstico. Pacientes com baixa carga tumoral diagnosticados mais de 2 anos após a entrada no estudo serão permitidos, desde que os pacientes tenham progressão documentada.

Critérios de terapia prévia

1. Os pacientes devem ser portadores de doença em estágio avançado não tratado (Estágio III ou Estágio IV) ou Estágio II (não contíguo). (Exceção: campo envolvido ou radiação no local envolvido para diagnóstico localizado não é considerada uma linha de terapia).

Critérios Clínicos/Laboratoriais

1. Os pacientes devem ter ≥ 18 anos de idade e serem capazes de engolir e reter a medicação oral
2. Status de desempenho ECOG de 0-2
3. Os pacientes devem ter função adequada da medula óssea, conforme evidenciado por CAN ≥ 1.000/µL e plaquetas ≥ 50.000µL e Hb >= 8g/dl dentro de 28 dias antes do registro sem suporte de fatores de crescimento.
4. Creatinina sérica < 2,0 mg/dL ou depuração de creatinina calculada (CrCl) > 45 mL/min

5. Os pacientes devem ter função hepática adequada obtida dentro de 28 dias antes do registro e documentada por todos os seguintes:

   • Bilirrubina total ≤ 1,5 x IULN (≤ 5 x IULN se secundário a linfoma, síndrome de Gilbert ou relacionado a medicamentos)
   • Bilirrubina direta ≤ 1,5 x IULN (≤ 5 x IULN se secundária a linfoma)
   • AST e ALT ≤ 2,5 x IULN (≤ 5 x IULN secundário a linfoma)
6. Os pacientes devem estar dispostos a receber profilaxia contra Pneumocystis jirovecii com sulfametoxazol/trimetoprima, dapsona e atovaquona ou pentamadina inalatória, se iniciarem a combinação umbralisibe mais ublituximabe (não para agente único ublituximabe)
7. Os pacientes devem ter uma história completa e exame físico dentro de 28 dias antes do registro

8. Os pacientes com linfoma folicular devem ter os seguintes componentes do Folicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI) disponíveis a partir do diagnóstico e coletados novamente no momento do registro:

   • Idade
   • LDH
   • Número de grupos nodais envolvidos
   • Hemoglobina sérica ou plasmática
   • Estágio Ann Arbor Além disso, os pacientes devem ter beta2-microglobulina coletada no momento do registro e avaliação da resposta.
9. Indivíduos do sexo feminino com potencial reprodutivo devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 3 dias antes da data de início do tratamento. Indivíduos do sexo feminino com potencial não reprodutivo (ou seja, histórico de pós-menopausa - sem menstruação por ≥1 ano; OU histórico de histerectomia; OU histórico de laqueadura bilateral; OU histórico de ooforectomia bilateral há pelo menos seis semanas) estão isentos do teste de gravidez. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado por avaliação de acompanhamento do nível hormonal é que ela é considerada sem potencial para engravidar.
10. Indivíduos do sexo masculino e feminino com potencial reprodutivo que concordam em usar um método altamente eficaz de controle de natalidade (por exemplo, implantes, injetáveis, contraceptivos orais combinados, alguns dispositivos intrauterinos [DIUs], abstinência total ou parceiro esterilizado) e um método de barreira (por exemplo, , preservativos, anel cervical, esponja, etc.) durante o período de terapia.

As seguintes formas de contracepção são INACEITÁVEIS para mulheres com potencial para engravidar:

• planejamento familiar natural (método do ritmo)
• amamentação
• consciência da fertilidade
• retirada Para indivíduos, esses requisitos de controle de natalidade devem ser respeitados por 4 meses após a última dose de umbralisibe e 12 meses após a última dose de ublituximabe, o que ocorrer mais tarde.

Critérios regulatórios

1. Os pacientes devem ser informados sobre a natureza investigativa deste estudo e devem assinar e dar consentimento informado por escrito de acordo com as diretrizes institucionais e federais.

Critério de exclusão:

Relacionado a doenças

1. linfoma transformado; se houver evidência clínica de linfoma transformado, a transformação deve ser descartada por biópsia do linfonodo/lesão suspeito
2. Tratamento prévio para linfoma folicular ou linfoma de zona marginal (Exceto: radioterapia de campo ou local envolvido é permitida)
3. Linfoma do sistema nervoso central clinicamente aparente ou doença leptomeníngea
4. Carga tumoral onde a administração de outros anticorpos anti-CD20 aprovados pela FDA, como rituximabe como agente único, seria inapropriada.
5. Pacientes que necessitam de citorredução imediata com esquema baseado em quimioterapia.

Condições Simultâneas

1. Evidência de hepatite B crônica ativa (HBV, não incluindo pacientes com vacinação anterior contra hepatite B; ou soro positivo para anticorpos contra hepatite B) ou infecção crônica ativa por hepatite C (HCV), citomegalovírus ativo (CMV) ou história conhecida de HIV (ou HIV positivo teste durante a triagem). Se o anticorpo HBc for positivo, o indivíduo deve ser avaliado quanto à presença de DNA do HBV por PCR. Se o anticorpo HCV for positivo, o indivíduo deve ser avaliado quanto à presença de RNA do HCV por PCR. Consulte o Apêndice: RESULTADOS DO TESTE SOROLÓGICO DE HEPATITE B. Se o sujeito for positivo para CMV IgG ou CMV IgM, o sujeito deve ser avaliado quanto à presença de DNA de CMV por PCR. Indivíduos com anticorpo HBc positivo e DNA HBV negativo por PCR são elegíveis. Indivíduos com anticorpo HCV positivo e HCV RNA negativo por PCR são elegíveis (indivíduos que são CMV IgG ou CMV IgM positivos, mas que são negativos para CMV DNA por PCR são elegíveis).
2. Lesão hepática contínua induzida por drogas, doença hepática alcoólica, esteato-hepatite não alcoólica, cirrose biliar primária, obstrução extra-hepática causada por cálculos ou cirrose hepática
3. Doença inflamatória intestinal (como doença de Crohn ou colite ulcerosa)
4. Síndrome do intestino irritável com mais de 3 evacuações amolecidas por dia como linha de base
5. Doença autoimune ativa que requer terapia imunossupressora contínua, incluindo corticosteróides sistêmicos (prednisona ou equivalente ≤10 mg diários permitidos conforme clinicamente justificado) dentro de 12 meses antes da inscrição. Os pacientes podem usar corticosteroides tópicos ou inalatórios ou levotiroxina para hipotireoidismo ou agentes hipoglicemiantes para diabetes mellitus.

6. Quaisquer condições médicas graves e/ou não controladas ou outras condições que possam afetar a participação no estudo, como:

   • Insuficiência cardíaca congestiva sintomática ou documentada Classificação funcional III-IV da NYHA (New York Heart Association) [consulte o Apêndice: Classificações da New York Heart Association]
   • Doença cardiovascular significativa, como arritmias não controladas ou sintomáticas, ICC ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a inscrição.
   • O uso concomitante de medicamentos conhecidos por causar prolongamento do intervalo QT ou torsades de pointes deve ser usado com cautela e a critério do investigador.
   • Doença vascular aterosclerótica mal controlada ou clinicamente significativa, incluindo acidente vascular cerebral (AVC), ataque isquêmico transitório (AIT), angioplastia, colocação de stent cardíaco ou vascular dentro de 6 meses após a inscrição.
7. Mulheres grávidas ou lactantes

8. História de outras doenças malignas (incluindo síndromes mielodisplásicas), exceto:

   • malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida presente por > 2 anos antes da primeira dose do medicamento do estudo e considerada de baixo risco de recorrência pelo médico assistente
   • câncer de pele não melanoma adequadamente tratado sem evidência da doença
   • carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença
   • câncer de próstata localizado e PSA