Ublituximab suivi de l'ajout d'Umbralisib en fonction de la réponse pour le lymphome folliculaire ou de la zone marginale naïf de traitement

Critère d'intégration:

Lié à la maladie

1. Sujets atteints de lymphome folliculaire CD20+ documenté histologiquement (grade 1, 2 ou 3a) OU lymphome de la zone marginale CD20+ (nodal, extranodal ou splénique) selon les critères de l'Organisation mondiale de la santé (OMS).
2. Maladie d'Ann Arbor stade II (non contiguë), III ou IV
3. Les patients doivent subir une TEP/TDM corps entier ou corps entier limité dans les 42 jours précédant l'inscription. La partie CT de la TEP/CT sera effectuée avec un produit de contraste basé sur les directives actuelles du NCCN, sauf si le patient a une fonction rénale limite ou est allergique au produit de contraste.
4. Les patients doivent subir une biopsie de la moelle osseuse dans les 6 mois précédant l'inscription
5. Le nœud mesurable doit avoir un LDi supérieur à 1,5 cm. En l'absence de lésions ganglionnaires, une maladie extraganglionnaire mesurable doit avoir un LDi supérieur à 1 cm. Chez les patients atteints de lymphome de la zone marginale splénique, en l'absence de lésions ganglionnaires, la taille de la rate doit être supérieure à 14 cm avec des signes de lymphome dans la biopsie de la moelle osseuse.
6. Pour les lymphomes à faible charge tumorale (tels que déterminés par les critères GELF) : Inclure les patients diagnostiqués dans les 2 ans suivant le diagnostic. Les patients à faible charge tumorale diagnostiqués plus de 2 ans après l'entrée dans l'étude seront autorisés à condition que les patients aient une progression documentée.

Critères de traitement antérieurs

1. Les patients doivent être à un stade avancé non traité (stade III ou stade IV) ou stade II (non contigu). (Exception : la radiothérapie du champ ou du site touché donnée pour un diagnostic localisé n'est pas considérée comme une ligne de traitement).

Critères cliniques/de laboratoire

1. Les patients doivent avoir ≥ 18 ans et être capables d'avaler et de retenir des médicaments par voie orale
2. Statut de performance ECOG de 0-2
3. Les patients doivent avoir une fonction médullaire adéquate, comme en témoignent un ANC ≥ 1 000/µL et des plaquettes ≥ 50 000 µL et une Hb >= 8 g/dl dans les 28 jours précédant l'inscription, sans prise en charge par des facteurs de croissance.
4. Créatinine sérique < 2,0 mg/dL ou clairance de la créatinine calculée (CrCl) > 45 mL/min

5. Les patients doivent avoir une fonction hépatique adéquate obtenue dans les 28 jours précédant l'enregistrement et documentée par tous les éléments suivants :

   • Bilirubine totale ≤ 1,5 x IULN (≤ 5 x IULN si secondaire à un lymphome, au syndrome de Gilbert ou à des médicaments)
   • Bilirubine directe ≤ 1,5 x IULN (≤ 5 x IULN si secondaire à un lymphome)
   • AST et ALT ≤ 2,5 x IULN (≤ 5 x IULN secondaire à un lymphome)
6. Les patients doivent être disposés à recevoir une prophylaxie de Pneumocystis jirovecii avec du sulfaméthoxazole/triméthoprime, de la dapsone et de l'atovaquone ou de la pentamadine inhalée, s'ils initient l'association umbralisib plus ublituximab (pas pour l'ublituximab en monothérapie)
7. Les patients doivent avoir une anamnèse complète et un examen physique dans les 28 jours précédant l'inscription

8. Les patients atteints de lymphome folliculaire doivent avoir les composants suivants de Follicular Lymphoma International Pronostic Index (FLIPI) disponibles dès le diagnostic, et collectés à nouveau au moment de l'enregistrement :

   • Âge
   • LDH
   • Nombre de groupes nodaux impliqués
   • Hémoglobine sérique ou plasmatique
   • Stade d'Ann Arbor De plus, les patients doivent faire prélever de la bêta2-microglobuline au moment de l'inscription et de l'évaluation de la réponse.
9. Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 3 jours précédant la date de début du traitement. Les sujets féminins qui ne sont pas en mesure de procréer (c'est-à-dire, post-ménopausées - pas de règles depuis ≥ 1 an ; OU antécédents d'hystérectomie ; OU antécédents de ligature bilatérale des trompes ; OU antécédents d'ovariectomie bilatérale il y a au moins six semaines) sont exemptés du test de grossesse. Dans le cas d'une ovariectomie seule, ce n'est que lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du niveau hormonal qu'elle est considérée comme n'étant pas en âge de procréer.
10. Sujets masculins et féminins en âge de procréer qui acceptent d'utiliser à la fois une méthode de contraception très efficace (par exemple, implants, injectables, contraceptifs oraux combinés, certains dispositifs intra-utérins [DIU], abstinence complète ou partenaire stérilisé) et une méthode de barrière (par exemple, , préservatifs, anneau cervical, éponge, etc.) pendant la durée du traitement.

Les formes de contraception suivantes sont INACCEPTABLES pour les femmes en âge de procréer :

• planification familiale naturelle (méthode du rythme)
• allaitement maternel
• sensibilisation à la fertilité
• retrait Pour les sujets, ces exigences en matière de contraception doivent être respectées pendant 4 mois après la dernière dose d'umbralisib et 12 mois après la dernière dose d'ublituximab, la date la plus tardive prévalant.

Critères réglementaires

1. Les patients doivent être informés de la nature expérimentale de cette étude et doivent signer et donner un consentement éclairé écrit conformément aux directives institutionnelles et fédérales.

Critère d'exclusion:

Liés à la maladie

1. Lymphome transformé ; si des signes cliniques de lymphome transformé sont présents, la transformation doit être exclue par une biopsie du ganglion lymphatique/de la lésion suspecte
2. Traitement antérieur d'un lymphome folliculaire ou d'un lymphome de la zone marginale (sauf : la radiothérapie du champ ou du site concerné est autorisée)
3. Lymphome du système nerveux central médicalement apparent ou maladie leptoméningée
4. Fardeau tumoral où l'administration d'autres anticorps anti-CD20 approuvés par la FDA, comme le rituximab en monothérapie, serait inappropriée.
5. Patients nécessitant une cytoréduction immédiate avec un régime basé sur la chimiothérapie.

Conditions concurrentes

1. Preuve d'hépatite B active chronique (VHB, à l'exclusion des patients ayant déjà été vaccinés contre l'hépatite B ; ou anticorps anti-hépatite B sériques positifs) ou d'une infection chronique active à l'hépatite C (VHC), d'un cytomégalovirus (CMV) actif ou d'antécédents connus de VIH (ou d'une séropositivité test lors du dépistage). Si l'anticorps HBc est positif, le sujet doit être évalué pour la présence d'ADN du VHB par PCR. Si l'anticorps du VHC est positif, le sujet doit être évalué pour la présence d'ARN du VHC par PCR. Voir Annexe : RÉSULTATS DES TESTS SÉROLOGIQUES DE L'HÉPATITE B. Si le sujet est CMV IgG ou CMV IgM positif, le sujet doit être évalué pour la présence d'ADN de CMV par PCR. Les sujets avec un anticorps anti-HBc positif et un ADN du VHB négatif par PCR sont éligibles. Les sujets avec des anticorps VHC positifs et un ARN VHC négatif par PCR sont éligibles (les sujets qui sont CMV IgG ou CMV IgM positifs mais qui sont CMV ADN négatifs par PCR sont éligibles).
2. Lésion hépatique d'origine médicamenteuse en cours, maladie alcoolique du foie, stéatohépatite non alcoolique, cirrhose biliaire primitive, obstruction extrahépatique causée par des calculs ou cirrhose du foie
3. Maladie intestinale inflammatoire (telle que la maladie de Crohn ou la colite ulcéreuse)
4. Syndrome du côlon irritable avec plus de 3 selles molles par jour comme référence
5. Maladie auto-immune active nécessitant un traitement immunosuppresseur en cours, y compris des corticostéroïdes systémiques (prednisone ou équivalent ≤ 10 mg par jour autorisé si cliniquement justifié) dans les 12 mois précédant l'inscription. Les patients sont autorisés à utiliser des corticostéroïdes topiques ou inhalés ou de la lévothyroxine pour l'hypothyroïdie ou des agents hypoglycémiants pour le diabète sucré.

6. Toute affection médicale grave et/ou incontrôlée ou toute autre affection pouvant affecter la participation à l'étude, telle que :

   • Symptomatique ou antécédent d'insuffisance cardiaque congestive documentée Classification fonctionnelle III-IV de la NYHA (New York Heart Association) [voir annexe : classifications de la New York Heart Association]
   • Maladie cardiovasculaire importante telle que des arythmies non contrôlées ou symptomatiques, une ICC ou un infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant l'inscription.
   • L'utilisation concomitante de médicaments connus pour provoquer un allongement de l'intervalle QT ou des torsades de pointes doit être utilisée avec prudence et à la discrétion de l'investigateur.
   • Maladie vasculaire athéroscléreuse mal contrôlée ou cliniquement significative, y compris accident vasculaire cérébral (AVC), accident ischémique transitoire (AIT), angioplastie, stenting cardiaque ou vasculaire dans les 6 mois suivant l'inscription.
7. Femmes enceintes ou allaitantes

8. Antécédents d'autres tumeurs malignes (y compris les syndromes myélodysplasiques) sauf :

   • tumeur maligne traitée avec une intention curative et sans maladie active connue présente pendant> 2 ans avant la première dose du médicament à l'étude et ressentie comme étant à faible risque de récidive par le médecin traitant
   • cancer de la peau autre que le mélanome traité de manière adéquate sans signe de maladie
   • carcinome in situ correctement traité sans signe de maladie
   • cancer localisé de la prostate et PSA