Ublituximab, gefolgt von reaktionsgesteuerter Zugabe von Umbralisib bei behandlungsnaivem follikulärem oder Marginalzonen-Lymphom

Einschlusskriterien:

Krankheitsbedingt

1. Patienten mit histologisch dokumentiertem follikulärem CD20+-Lymphom (Grad 1, 2 oder 3a) ODER Marginalzonen-Lymphom CD20+ (nodal, extranodal oder Milz) gemäß den Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO).
2. Ann-Arbor-Erkrankung im Stadium II (nicht zusammenhängend), III oder IV
3. Bei den Patienten muss innerhalb von 42 Tagen vor der Registrierung ein Ganzkörper- oder eingeschränkter Ganzkörper-PET/CT-Scan durchgeführt werden. Der CT-Teil der PET/CT wird mit Kontrastmittel gemäß den aktuellen NCCN-Richtlinien durchgeführt, es sei denn, der Patient hat eine grenzwertige Nierenfunktion oder ist allergisch gegen Kontrastmittel.
4. Bei den Patienten muss innerhalb von 6 Monaten vor der Registrierung eine Knochenmarkbiopsie durchgeführt werden
5. Messbarer Knoten muss einen LDi größer als 1,5 cm haben. In Abwesenheit nodaler Läsionen sollte eine messbare extranodale Erkrankung einen LDi größer als 1 cm haben. Bei Patienten mit Milz-Marginalzonen-Lymphom sollte die Milz ohne Lymphknotenläsionen größer als 14 cm sein, mit Hinweisen auf ein Lymphom in der Knochenmarkbiopsie.
6. Für Lymphome mit geringer Tumorlast (gemäß GELF-Kriterien): Schließen Sie Patienten ein, die innerhalb von 2 Jahren nach der Diagnose diagnostiziert wurden. Patienten mit niedriger Tumorlast, die mehr als 2 Jahre nach Studieneintritt diagnostiziert wurden, werden zugelassen, sofern die Patienten eine dokumentierte Progression aufweisen.

Vortherapie-Kriterien

1. Die Patienten müssen unbehandelt im fortgeschrittenen Krankheitsstadium (Stadium III oder IV) oder im Stadium II (nicht zusammenhängend) sein. (Ausnahme: Involvierte Feld- oder Involved-Site-Bestrahlung zur lokalisierten Diagnose gilt nicht als Therapielinie).

Klinische/Laborkriterien

1. Die Patienten müssen ≥ 18 Jahre alt sein und in der Lage sein, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten
2. ECOG-Leistungsstatus von 0-2
3. Die Patienten müssen innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung eine angemessene Knochenmarkfunktion haben, die durch ANC ≥ 1000/µl und Thrombozyten ≥ 50.000 µl und Hb >= 8 g/dl nachgewiesen wird, ohne durch Wachstumsfaktoren unterstützt zu werden.
4. Serum-Kreatinin < 2,0 mg/dl oder berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) > 45 ml/min

5. Die Patienten müssen eine angemessene Leberfunktion haben, die innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung erreicht und durch alle folgenden Dokumente dokumentiert wurde:

   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x IULN (≤ 5 x IULN bei Folge eines Lymphoms, Gilbert-Syndroms oder medikamentenbedingt)
   • Direktes Bilirubin ≤ 1,5 x IULN (≤ 5 x IULN bei sekundärem Lymphom)
   • AST und ALT ≤ 2,5 x IULN (≤ 5 x IULN nach Lymphom)
6. Die Patienten müssen bereit sein, eine Pneumocystis-jirovecii-Prophylaxe mit Sulfamethoxazol/Trimethoprim, Dapson und Atovaquon oder inhaliertem Pentamadin zu erhalten, wenn sie die Kombination Umbralisib plus Ublituximab beginnen (nicht für die Monotherapie mit Ublituximab).
7. Die Patienten müssen innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung eine vollständige Anamnese und körperliche Untersuchung haben

8. Patienten mit follikulärem Lymphom müssen die folgenden Komponenten des Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI) ab der Diagnose zur Verfügung haben und zum Zeitpunkt der Registrierung erneut erhoben werden:

   • Das Alter
   • LDH
   • Anzahl der beteiligten Knotengruppen
   • Serum- oder Plasmahämoglobin
   • Ann-Arbor-Stadium Zusätzlich müssen die Patienten zum Zeitpunkt der Registrierung und Beurteilung des Ansprechens beta2-Mikroglobulin erhalten haben.
9. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 3 Tagen vor Beginn der Behandlung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. Weibliche Probanden mit nicht reproduktivem Potenzial (d. h. postmenopausal nach Vorgeschichte – keine Menstruation für ≥ 1 Jahr; ODER Vorgeschichte einer Hysterektomie; ODER Vorgeschichte einer bilateralen Tubenligatur; ODER Vorgeschichte einer bilateralen Ovarektomie vor mindestens sechs Wochen) sind ausgenommen vom Schwangerschaftstest. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie gilt die Frau nur dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde.
10. Fortpflanzungsfähige männliche und weibliche Probanden, die sich damit einverstanden erklären, sowohl eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung (z. , Kondome, Zervikalring, Schwamm etc.) während der Therapiedauer.

Die folgenden sind UNZULÄSSIGE Formen der Empfängnisverhütung für Frauen im gebärfähigen Alter:

• Natürliche Familienplanung (Rhythmusmethode)
• Stillen
• Fruchtbarkeitsbewusstsein
• Absetzen Für Probanden müssen diese Empfängnisverhütungsvorschriften für 4 Monate nach der letzten Dosis von Umbralisib und 12 Monate nach der letzten Dosis von Ublituximab eingehalten werden, je nachdem, welcher Zeitpunkt später liegt.

Regulierungskriterien

1. Die Patienten müssen über den Forschungscharakter dieser Studie informiert werden und müssen gemäß den institutionellen und bundesstaatlichen Richtlinien eine schriftliche Einverständniserklärung unterschreiben und abgeben.

Ausschlusskriterien:

Krankheitsbedingt

1. Transformiertes Lymphom; Wenn klinische Hinweise auf ein transformiertes Lymphom vorliegen, sollte eine Transformation durch Biopsie des verdächtigen Lymphknotens/der verdächtigen Läsion ausgeschlossen werden
2. Vorherige Behandlung eines follikulären Lymphoms oder Marginalzonen-Lymphoms (Ausnahme: Involvierte Feld- oder Standort-Strahlentherapie ist erlaubt)
3. Medizinisch offensichtliches Lymphom des Zentralnervensystems oder leptomeningeale Erkrankung
4. Tumorlast, wenn die Verabreichung anderer, von der FDA zugelassener Anti-CD20-Antikörper wie Rituximab als Einzelwirkstoff unangemessen wäre.
5. Patienten, die eine sofortige Zytoreduktion mit Chemotherapie-basiertem Regime benötigen.

Gleichzeitige Bedingungen

1. Nachweis einer chronisch aktiven Hepatitis B (HBV, ausgenommen Patienten mit vorheriger Hepatitis-B-Impfung; oder positivem Serum-Hepatitis-B-Antikörper) oder einer chronisch aktiven Hepatitis-C-Infektion (HCV), aktivem Cytomegalovirus (CMV) oder bekannter HIV-Vorgeschichte (oder positiver HIV Test während des Screenings). Wenn der HBc-Antikörper positiv ist, muss der Proband durch PCR auf das Vorhandensein von HBV-DNA untersucht werden. Wenn der HCV-Antikörper positiv ist, muss das Subjekt durch PCR auf das Vorhandensein von HCV-RNA untersucht werden. Siehe Anhang: HEPATITIS B SEROLOGISCHE TESTERGEBNISSE. Wenn das Subjekt CMV-IgG- oder CMV-IgM-positiv ist, muss das Subjekt mittels PCR auf das Vorhandensein von CMV-DNA untersucht werden. Probanden mit positivem HBc-Antikörper und negativer HBV-DNA durch PCR sind teilnahmeberechtigt. Probanden mit positivem HCV-Antikörper und negativer HCV-RNA durch PCR sind teilnahmeberechtigt (Subjekte, die CMV-IgG- oder CMV-IgM-positiv, aber CMV-DNA-negativ durch PCR sind, sind teilnahmeberechtigt).
2. Anhaltende arzneimittelinduzierte Leberschädigung, alkoholische Lebererkrankung, nichtalkoholische Steatohepatitis, primäre biliäre Zirrhose, extrahepatische Obstruktion durch Steine ​​oder Leberzirrhose
3. Entzündliche Darmerkrankungen (wie Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa)
4. Reizdarmsyndrom mit mehr als 3 weichen Stühlen pro Tag als Ausgangswert
5. Aktive Autoimmunerkrankung, die eine laufende immunsuppressive Therapie erfordert, einschließlich systemischer Kortikosteroide (Prednison oder Äquivalent ≤ 10 mg täglich zulässig, sofern klinisch gerechtfertigt) innerhalb von 12 Monaten vor der Aufnahme. Die Patienten dürfen topische oder inhalative Kortikosteroide oder Levothyroxin bei Hypothyreose oder hypoglykämische Mittel bei Diabetes mellitis anwenden.

6. Jegliche schwere und/oder unkontrollierte Erkrankungen oder andere Bedingungen, die die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten, wie z. B.:

   • Symptomatische oder Vorgeschichte einer dokumentierten dekompensierten Herzinsuffizienz NYHA (New York Heart Association) Funktionsklassifikation III-IV [siehe Anhang: Klassifikationen der New York Heart Association]
   • Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung wie unkontrollierte oder symptomatische Arrhythmien, CHF oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach Einschreibung.
   • Die gleichzeitige Anwendung von Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie eine QT-Verlängerung oder Torsade de Pointes verursachen, sollte mit Vorsicht und nach Ermessen des Prüfarztes angewendet werden.
   • Schlecht kontrollierte oder klinisch signifikante atherosklerotische Gefäßerkrankung einschließlich zerebrovaskulärer Insult (CVA), transitorischer ischämischer Attacke (TIA), Angioplastie, kardialer oder vaskulärer Stentimplantation innerhalb von 6 Monaten nach Einschreibung.
7. Frauen, die schwanger sind oder stillen

8. Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen (einschließlich myelodysplastischer Syndrome), außer:

   • bösartige Erkrankung, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung seit > 2 Jahren vor der ersten Dosis des Studienmedikaments behandelt wurde und von dem behandelnden Arzt als gering risikobehaftet für ein Wiederauftreten eingestuft wurde
   • adäquat behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs ohne Anzeichen einer Erkrankung
   • adäquat behandeltes Carcinoma in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung
   • lokalisiertem Prostatakrebs und PSA