Ublituximab följt av responsdrivet tillägg av Umbralisib för behandlingsnaivt follikulärt eller marginellt lymfom

Inklusionskriterier:

Sjukdomsrelaterad

1. Patienter med histologiskt dokumenterat follikulärt lymfom CD20+ (Grad 1, 2 eller 3a) ELLER Marginalzonens lymfom CD20+ (nodal, extranodal eller mjälte) enligt Världshälsoorganisationens (WHO) kriterier.
2. Ann Arbor Stage II (icke-sammanhängande), III eller IV sjukdom
3. Patienter måste genomgå en helkropps- eller begränsad helkropps-PET/CT-skanning inom 42 dagar före registrering. CT-delen av PET/CT kommer att göras med kontrast baserat på gällande NCCN-riktlinjer såvida inte patienten har borderline njurfunktion eller allergisk mot kontrastfärg.
4. Patienter måste genomgå benmärgsbiopsi inom 6 månader före registrering
5. Mätbar nod måste ha en LDi större än 1,5 cm. I frånvaro av nodala lesioner bör mätbar extranodal sjukdom ha en LDi större än 1 cm. Hos patienter med lymfom i mjältens marginalzon, i frånvaro av nodalskador, bör mjältstorleken vara över 14 cm med tecken på lymfom i benmärgsbiopsi.
6. För lymfom med låg tumörbörda (som bestäms av GELF-kriterier): Inkludera patienter som diagnostiserats inom 2 år efter diagnos. Patienter med låg tumörbörda som diagnostiserats mer än 2 år från studiestart kommer att tillåtas förutsatt att patienter har dokumenterad progression.

Kriterier för tidigare terapi

1. Patienterna måste ha obehandlad sjukdom i framskridet stadium (stadium III eller stadium IV) eller stadium II (icke sammanhängande). (Undantag: Strålning från involverat fält eller involverat ställe som ges för lokal diagnos betraktas inte som en terapilinje).

Kliniska/laboratoriekriterier

1. Patienter måste vara ≥ 18 år och kunna svälja och behålla oral medicin
2. ECOG-prestandastatus på 0-2
3. Patienterna måste ha adekvat benmärgsfunktion, vilket framgår av ANC ≥ 1000/µL och trombocyter ≥ 50 000 µL och Hb >= 8 g/dl inom 28 dagar före registrering utan stöd av tillväxtfaktorer.
4. Serumkreatinin < 2,0 mg/dL eller beräknat kreatininclearance (CrCl) > 45 ml/min

5. Patienterna måste ha adekvat leverfunktion erhållen inom 28 dagar före registreringen och dokumenterad av följande:

   • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x IULN (≤ 5 x IULN om sekundärt till lymfom, Gilberts syndrom eller medicinrelaterat)
   • Direkt bilirubin ≤ 1,5 x IULN (≤ 5 x IULN om sekundärt till lymfom)
   • ASAT och ALAT ≤ 2,5 x IULN (≤ 5 x IULN sekundärt till lymfom)
6. Patienter måste vara villiga att få Pneumocystis jirovecii-profylax med sulfametoxazol/trimetoprim, dapson och atovakvon eller inhalerad pentamadin, om de påbörjar kombinationen umbralisib plus ublituximab (inte för engångsämne ublituximab)
7. Patienter måste ha en fullständig historia och fysisk undersökning inom 28 dagar före registrering

8. Patienter med follikulärt lymfom måste ha följande komponenter av Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI) tillgängliga från diagnos, och samlas in igen vid tidpunkten för registrering:

   • Ålder
   • LDH
   • Antal inblandade nodalgrupper
   • Serum eller plasmahemoglobin
   • Ann Arbor-stadiet Dessutom måste patienter ha beta2-mikroglobulin insamlat vid tidpunkten för registrering och svarsbedömning.
9. Kvinnliga försökspersoner med reproduktionspotential måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 3 dagar före behandlingsstartdatum. Kvinnliga försökspersoner som har icke-reproduktionspotential (d.v.s. postmenopausala i anamnesen - ingen mens under ≥1 år; ELLER historia av hysterektomi; ELLER historia av bilateral tubal ligering; ELLER historia av bilateral ooforektomi för minst sex veckor sedan) är undantagna från graviditetstest. När det gäller enbart ooforektomi, anses hon inte vara i fertil ålder endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån.
10. Manliga och kvinnliga försökspersoner med reproduktionspotential som går med på att använda både en mycket effektiv metod för preventivmedel (t.ex. implantat, injicerbara läkemedel, kombinerade orala preventivmedel, vissa intrauterina enheter [IUDs], fullständig avhållsamhet eller steriliserad partner) och en barriärmetod (t.ex. , kondomer, cervikal ring, svamp, etc.) under terapiperioden.

Följande är OACCEPTABLA former av preventivmedel för kvinnor i fertil ålder:

• naturlig familjeplanering (rytmmetoden)
• amning
• fertilitetsmedvetenhet
• abstinens För försökspersoner måste dessa födelsekontrollkrav följas i 4 månader efter den sista dosen av umbralisib och 12 månader efter den sista dosen av ublituximab, beroende på vilket som är senare.

Regulatoriska kriterier

1. Patienterna måste informeras om denna studies undersökningskaraktär och måste underteckna och ge skriftligt informerat samtycke i enlighet med institutionella och federala riktlinjer.

Exklusions kriterier:

Sjukdomsrelaterad

1. Transformerat lymfom; om det finns kliniska tecken på transformerat lymfom, bör transformation uteslutas genom biopsi av den misstänkta lymfkörteln/lesionen
2. Tidigare behandling för follikulärt lymfom eller marginalzonslymfom (förutom: strålbehandling på fältet eller platsen är tillåten)
3. Medicinskt uppenbart lymfom i centrala nervsystemet eller leptomeningeal sjukdom
4. Tumörbörda där administrering av andra FDA-godkända anti-CD20-antikroppar som singelagent rituximab skulle vara olämplig.
5. Patienter i behov av omedelbar cytoreduktion med kemoterapibaserad regim.

Samtidiga förhållanden

1. Bevis för kronisk aktiv hepatit B (HBV, inklusive patienter med tidigare hepatit B-vaccination; eller positiv serumhepatit B-antikropp) eller kronisk aktiv hepatit C-infektion (HCV), aktivt cytomegalovirus (CMV) eller känd historia av HIV (eller positiv HIV test under screening). Om HBc-antikroppen är positiv måste patienten utvärderas med avseende på närvaron av HBV-DNA genom PCR. Om HCV-antikropp är positiv måste patienten utvärderas med avseende på närvaron av HCV-RNA genom PCR. Se bilaga: HEPATIT B SEROLOGISKT TESTRESULTAT. Om patienten är CMV IgG- eller CMV IgM-positiv, måste patienten utvärderas med avseende på närvaron av CMV-DNA genom PCR. Försökspersoner med positiv HBc-antikropp och negativ HBV-DNA genom PCR är berättigade. Försökspersoner med positiv HCV-antikropp och negativ HCV-RNA genom PCR är berättigade (försökspersoner som är CMV IgG- eller CMV IgM-positiva men som är CMV-DNA-negativa genom PCR är berättigade).
2. Pågående läkemedelsinducerad leverskada, alkoholisk leversjukdom, alkoholfri steatohepatit, primär biliär cirros, extrahepatisk obstruktion orsakad av stenar eller cirros i levern
3. Inflammatorisk tarmsjukdom (som Crohns sjukdom eller ulcerös kolit)
4. Irritabel tarmsyndrom med mer än 3 lös avföring per dag som baslinje
5. Aktiv autoimmun sjukdom som kräver pågående immunsuppressiv behandling inklusive systemiska kortikosteroider (prednison eller motsvarande ≤10 mg dagligen tillåtet enligt kliniskt motiverat) inom 12 månader före inskrivning. Patienter får använda topikala eller inhalerade kortikosteroider eller levotyroxin för hypotyreos eller hypoglykemiska medel för diabetes mellit.

6. Alla allvarliga och/eller okontrollerade medicinska tillstånd eller andra tillstånd som kan påverka deltagandet i studien såsom:

   • Symtomatisk eller historia av dokumenterad kronisk hjärtsvikt NYHA (New York Heart Association) funktionsklassificering III-IV [se bilaga: New York Heart Association-klassificeringar]
   • Betydande hjärt-kärlsjukdom såsom okontrollerade eller symtomatiska arytmier, CHF eller hjärtinfarkt inom 6 månader efter inskrivningen.
   • Samtidig användning av läkemedel som är känt för att orsaka QT-förlängning eller torsades de pointes bör användas med försiktighet och efter utredarens gottfinnande.
   • Dåligt kontrollerad eller kliniskt signifikant aterosklerotisk kärlsjukdom inklusive cerebrovaskulär olycka (CVA), transient ischemisk attack (TIA), angioplastik, hjärt- eller vaskulär stenting inom 6 månader efter inskrivningen.
7. Kvinnor som är gravida eller ammar

8. Anamnes med andra maligniteter (inklusive myelodysplastiska syndrom) förutom:

   • malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom närvarande i >2 år före den första dosen av studieläkemedlet och ansågs ha låg risk för återfall av behandlande läkare
   • adekvat behandlad icke-melanom hudcancer utan tecken på sjukdom
   • adekvat behandlat karcinom in situ utan tecken på sjukdom
   • lokaliserad prostatacancer och PSA