Ublituximab seguito da aggiunta guidata dalla risposta di Umbralisib per linfoma follicolare o della zona marginale naïve al trattamento

Criterio di inclusione:

Malattia correlata

1. Soggetti con linfoma follicolare CD20+ (grado 1, 2 o 3a) documentato istologicamente o linfoma della zona marginale CD20+ (nodale, extranodale o splenico) secondo i criteri dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS).
2. Malattia di stadio II (non contiguo), III o IV di Ann Arbor
3. I pazienti devono sottoporsi a una scansione PET/TC di tutto il corpo o limitata di tutto il corpo eseguita entro 42 giorni prima della registrazione. La parte TC della PET/TC verrà eseguita con mezzo di contrasto in base alle attuali linee guida del NCCN, a meno che il paziente non abbia una funzionalità renale borderline o sia allergico al mezzo di contrasto.
4. I pazienti devono sottoporsi a biopsia del midollo osseo eseguita entro 6 mesi prima della registrazione
5. Il nodo misurabile deve avere un LDi maggiore di 1,5 cm. In assenza di lesioni linfonodali, la malattia extranodale misurabile dovrebbe avere un LDi maggiore di 1 cm. Nei pazienti con linfoma splenico della zona marginale, in assenza di lesioni linfonodali, la dimensione della milza deve essere superiore a 14 cm con evidenza di linfoma nella biopsia del midollo osseo.
6. Per linfomi a basso carico tumorale (come determinato dai criteri GELF): includere i pazienti diagnosticati entro 2 anni dalla diagnosi. I pazienti a basso carico tumorale diagnosticati a più di 2 anni dall'ingresso nello studio saranno ammessi a condizione che i pazienti abbiano una progressione documentata.

Criteri terapeutici precedenti

1. I pazienti devono essere affetti da malattia in stadio avanzato non trattato (stadio III o stadio IV) o stadio II (non contiguo). (Eccezione: la radiazione del campo interessato o del sito coinvolto fornita per la diagnosi localizzata non è considerata una linea di terapia).

Criteri clinici/di laboratorio

1. I pazienti devono avere un'età ≥ 18 anni ed essere in grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale
2. Performance status ECOG di 0-2
3. I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità del midollo osseo come evidenziato da ANC ≥ 1000/µL e piastrine ≥ 50.000 µL e Hb >= 8 g/dl entro 28 giorni prima della registrazione non supportati da fattori di crescita.
4. Creatinina sierica < 2,0 mg/dL o clearance della creatinina calcolata (CrCl) > 45 mL/min

5. I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità epatica ottenuta entro 28 giorni prima della registrazione e documentata da tutti i seguenti:

   • Bilirubina totale ≤ 1,5 x IULN (≤ 5 x IULN se secondaria a linfoma, sindrome di Gilbert o farmaco correlato)
   • Bilirubina diretta ≤ 1,5 x IULN (≤ 5 x IULN se secondaria a linfoma)
   • AST e ALT ≤ 2,5 x IULN (≤ 5 x IULN secondaria a linfoma)
6. I pazienti devono essere disposti a ricevere la profilassi da Pneumocystis jirovecii con sulfametossazolo/trimetoprim, dapsone e atovaquone o pentamadina per via inalatoria, se iniziano la combinazione umbralisib più ublituximab (non per ublituximab come agente singolo)
7. I pazienti devono avere una storia completa e un esame fisico entro 28 giorni prima della registrazione

8. I pazienti con linfoma follicolare devono avere i seguenti componenti del Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI) disponibili dalla diagnosi e raccolti nuovamente al momento della registrazione:

   • Età
   • LDH
   • Numero di gruppi nodali coinvolti
   • Emoglobina sierica o plasmatica
   • Stadio di Ann Arbor Inoltre, i pazienti devono avere la beta2-microglobulina raccolta al momento della registrazione e della valutazione della risposta.
9. I soggetti di sesso femminile con potenziale riproduttivo devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 3 giorni prima della data di inizio del trattamento. I soggetti di sesso femminile che non sono potenzialmente riproduttivi (ovvero, in post-menopausa per anamnesi - assenza di mestruazioni da ≥1 anno; O anamnesi di isterectomia; O anamnesi di legatura bilaterale delle tube; O anamnesi di ovariectomia bilaterale almeno sei settimane fa) sono esenti dai test di gravidanza. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up, la donna è considerata non potenzialmente fertile.
10. Soggetti di sesso maschile e femminile con potenziale riproduttivo che accettano di utilizzare sia un metodo di controllo delle nascite altamente efficace (ad es. impianti, iniettabili, contraccettivi orali combinati, alcuni dispositivi intrauterini [IUD], astinenza completa o partner sterilizzato) sia un metodo di barriera (ad es. , preservativi, anello cervicale, spugna, ecc.) durante il periodo di terapia.

Le seguenti sono forme INACCETTABILI di contraccezione per le donne in età fertile:

• pianificazione familiare naturale (metodo del ritmo)
• allattamento al seno
• consapevolezza della fertilità
• ritiro Per i soggetti, questi requisiti di controllo delle nascite devono essere rispettati per 4 mesi dopo l'ultima dose di umbralisib e 12 mesi dopo l'ultima dose di ublituximab, se successiva.

Criteri normativi

1. I pazienti devono essere informati della natura sperimentale di questo studio e devono firmare e dare il consenso informato scritto in conformità con le linee guida istituzionali e federali.

Criteri di esclusione:

Correlati alla malattia

1. linfoma trasformato; se è presente evidenza clinica di linfoma trasformato, la trasformazione deve essere esclusa mediante biopsia del linfonodo/lesione sospetta
2. Trattamento precedente per linfoma follicolare o linfoma della zona marginale (eccetto: è consentita la radioterapia del campo o del sito interessato)
3. Linfoma del sistema nervoso centrale clinicamente evidente o malattia leptomeningea
4. Carico tumorale in cui la somministrazione di altri anticorpi anti-CD20 approvati dalla FDA come il rituximab a singolo agente sarebbe inappropriata.
5. Pazienti che necessitano di citoriduzione immediata con regime basato sulla chemioterapia.

Condizioni concorrenti

1. Evidenza di epatite B cronica attiva (HBV, esclusi i pazienti con precedente vaccinazione contro l'epatite B; o anticorpo anti-epatite B sierico positivo) o infezione da epatite C cronica attiva (HCV), citomegalovirus attivo (CMV) o anamnesi nota di HIV (o HIV positivo test durante lo screening). Se l'anticorpo HBc è positivo, il soggetto deve essere valutato per la presenza di HBV DNA mediante PCR. Se l'anticorpo HCV è positivo, il soggetto deve essere valutato per la presenza di HCV RNA mediante PCR. Vedi Appendice: RISULTATI DEL TEST SIEROLOGICO DELL'EPATITE B. Se il soggetto è positivo per CMV IgG o CMV IgM, il soggetto deve essere valutato per la presenza di CMV DNA mediante PCR. Sono idonei i soggetti con anticorpi HBc positivi e DNA HBV negativo mediante PCR. Sono idonei i soggetti con anticorpo HCV positivo e RNA HCV negativo mediante PCR (sono idonei i soggetti che sono positivi per CMV IgG o CMV IgM ma che sono negativi per CMV DNA mediante PCR).
2. Danno epatico indotto da farmaci in corso, malattia epatica alcolica, steatoepatite non alcolica, cirrosi biliare primaria, ostruzione extraepatica causata da calcoli o cirrosi epatica
3. Malattia infiammatoria intestinale (come il morbo di Crohn o la colite ulcerosa)
4. Sindrome dell'intestino irritabile con più di 3 feci molli al giorno come linea di base
5. - Malattia autoimmune attiva che richiede una terapia immunosoppressiva in corso inclusi corticosteroidi sistemici (prednisone o equivalente ≤10 mg al giorno consentito come clinicamente giustificato) entro 12 mesi prima dell'arruolamento. I pazienti possono usare corticosteroidi topici o per via inalatoria o levotiroxina per l'ipotiroidismo o agenti ipoglicemizzanti per il diabete mellito.

6. Qualsiasi condizione medica grave e/o incontrollata o altre condizioni che potrebbero influenzare la partecipazione allo studio come:

   • Sintomatico o anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia documentata Classificazione funzionale NYHA (New York Heart Association) III-IV [vedi Appendice: Classificazioni della New York Heart Association]
   • - Malattie cardiovascolari significative come aritmie non controllate o sintomatiche, CHF o infarto del miocardio entro 6 mesi dall'arruolamento.
   • L'uso concomitante di farmaci noti per causare il prolungamento dell'intervallo QT o torsioni di punta deve essere usato con cautela ea discrezione dello sperimentatore.
   • Malattia vascolare aterosclerotica scarsamente controllata o clinicamente significativa inclusi accidente cerebrovascolare (CVA), attacco ischemico transitorio (TIA), angioplastica, stenting cardiaco o vascolare entro 6 mesi dall'arruolamento.
7. Donne in gravidanza o in allattamento

8. Anamnesi di altri tumori maligni (comprese le sindromi mielodisplastiche) eccetto:

   • tumore maligno trattato con intento curativo e senza malattia attiva nota presente da > 2 anni prima della prima dose del farmaco in studio e ritenuto a basso rischio di recidiva dal medico curante
   • cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato senza evidenza di malattia
   • carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia
   • carcinoma prostatico localizzato e PSA