感染性休克患者的三联疗法

背景：

“脓毒症”是由宿主对感染的反应失调引起的危及生命的器官功能障碍。 败血性休克：败血症的子集，循环和细胞/代谢功能障碍与较高的死亡率风险相关。 器官功能障碍可以通过感染后总序贯器官衰竭评估 (SOFA) 评分急剧变化 2 分或更高来确定。

感染性休克患者可以通过发展为持续性动脉低血压的脓毒症来识别，需要血管加压药以将平均动脉压 (MAP) 保持在 65 毫米汞柱以上，并且血清乳酸高于 2 毫摩尔/升。 在医院，根据回顾性研究，感染性休克的死亡率约为 35%-54%。 肺炎是病例最常见的感染部位（约占 50%），其次是腹腔内感染和尿路感染。

（1 小时集束化）是管理的基石，它鼓励临床医生尽快采取行动以获得血培养、使用广谱抗生素、开始适当的液体复苏、测量乳酸，并在有临床指征时开始使用升压药。 理想情况下，这些干预措施都应在识别脓毒症后的第一个小时内开始，但不一定在第一个小时内完成。 然而，在过去几年中，出现了有趣的研究性新型治疗方法。 其中之一是使用高剂量维生素 C。一项小型回顾性研究表明，使用高剂量维生素 C、硫胺素（维生素 B1）和氢化可的松（三联疗法）可降低成人感染性休克的死亡率。

正常血浆维生素 C 水平≥ 23 µmol/l。 最近的一项研究发现，88% 的感染性休克患者存在维生素 C 缺乏症（

维生素C具有抗氧化（直接自由基清除剂-减少活性氧（ROS）产生-抗氧化剂再生）、抗炎、免疫支持、辅因子/辅底物生物合成、增加儿茶酚胺敏感性和保护微循环。 由于可饱和的粘膜钠依赖性维生素 C 转运蛋白 1 (SCVC1)，危重患者的维生素 C 肠道摄入不足。 因此，通过静脉途径补充高剂量维生素 C 可以恢复正常血浆浓度并逆转应激及其序列（减少器官衰竭的发生率，减少血管加压药支持，并可能降低总体死亡率）。

最近的小型对照研究表明，维生素 C 的剂量范围是 6-16 克/天。 此外，接受高剂量维生素 C 的患者的剂量反应关系也得到证实。 维生素 C 通过 (SCVC2) 在组织细胞中主动转运，导致细胞内水平高于血浆，尤其是在白细胞和神经元中，保护它们免受 ROS 侵害。 虽然给予高剂量的维生素 C 与药物相关的任何危害无关，但理论上存在关于使用高剂量与在泌尿道中形成草酸盐结晶的潜在风险相关的问题，因此，共同给药硫胺素与这些高剂量的维生素 C 充当乙二酸氨基转移酶功能的辅酶，该酶催化乙二酸降解为二氧化碳而不是草酸。 另一个需要注意的是，在之前的研究中，并未发现短期服用高剂量维生素 C 会增加患肾结石的风险。 此外，患有葡萄糖 6-磷酸脱氢酶 (G6PD) 酶缺乏症的患者在服用高剂量维生素 C 时有发生溶血的风险。

硫胺素在细胞代谢过程中起着至关重要的作用。 硫胺素缺乏症在重症患者中很常见，因为丙酮酸不足，不能转化为乙酰辅酶 A，导致有氧呼吸受损，转为无氧呼吸，导致乳酸水平升高。 先前的研究表明，危重患者补充硫胺素可改善乳酸水平和器官功能障碍，硫胺素剂量为每 12 小时 200 毫克。

氢化可的松是推荐的三联疗法的另一个主要成分，脓毒性休克中氢化可的松的剂量为 200 毫克/天，其使用的基本原理是，在脓毒性休克中，革兰氏阴性和革兰氏阴性菌细胞膜释放的成分阳性细菌和内毒素诱导一氧化氮合酶，除了释放肿瘤坏死因子 (TNF-α) 和白细胞介素 (IL-1) 等炎性细胞因子外，还可以促进血管床松弛。 这些细胞因子抑制肾上腺皮质激素 (ACTH) 对肾上腺的作用并减少内源性皮质醇并与皮质醇竞争受体位点并减弱其作用，通过提供氢化可的松，这些机制发生逆转，从而改善对血管加压药的反应，阻断磷脂酶 A2，然后减少前列环素和前列腺素（血管扩张剂），减少受体部位类固醇作用的减弱。 基于两种作用，氢化可的松和维生素 C 之间出现协同作用，其中之一是糖皮质激素与糖皮质激素受体的结合受到氧化分子的负面影响，这可以通过给予高剂量的维生素 C 来逆转，从而恢复糖皮质激素受体的功能。

此外，还发现通过 SVCT2 进行的维生素 C 跨细胞转运由于感染性休克期间该转运蛋白的下调而受损，氢化可的松已显示增加该转运蛋白的表达，然后增加细胞摄取。

研究目的 确定三联疗法（维生素 C、维生素 B1 和氢化可的松）在降低感染性休克患者死亡率方面的有效性。

方法论 研究对象和设计 这是一项介入性、对照、单盲前瞻性平行研究，将在埃及开罗空军专业医院 (AFSH) 的 (ICU) 中进行。

将根据以下纳入和排除标准选择受试者：

样本量 样本量将根据此等式计算

假设以下参数： 预期死亡率：GP1（氢化可的松组）= 40.4%，GP 2（三联疗法组）= 8.5%。

Alpha = 0.05，功效 = 95%，入组率 = 1 因此每组将由 44 名患者组成（总计 = 88）。

• 考虑到退出率 = 20%，因此每组将由 53 名患者组成，总样本量 = 106 名患者。
• 第一组将采用三联疗法（维生素 C、维生素 B1 和氢化可的松），第二组将采用氢化可的松作为标准治疗。

数据采集​​：

将从每位患者收集以下数据：

• 年龄、性别、身高和体重以及任何过敏史（入院时）
• ICU 入院原因（入院时）。
• 患者既往病史 (PMH)（入院时）
• 入院时和每日评估的 SOFA 评分（主要结果）[28] 和急性生理评估和慢性健康评估 (APACHE ӏӏ) [29] 评分（仅入院时）。
• 入院时和每天的血液动力学数据（血压、脉搏、中心静脉压 (CVP)、呼吸频率、O2 饱和度）。
• 感染标志物（总白细胞计数、CRP）、乳酸水平、血清肌酐、天冬氨酸转氨酶 (AST)、丙氨酸转氨酶 (ALT)。 入院时和每日随访（次要结果）。

统计分析

不同的统计测试选择将基于数据类型和计算结果：

• 死亡率（主要结果）计算将通过卡方检验进行评估。
• 将使用 Mann-Whitney 测试评估器官衰竭的逆转、机械呼吸机的断奶和血管加压药。