Drievoudige therapie bij patiënten met septische shock

Achtergrond:

"Sepsis" is een levensbedreigende orgaandisfunctie die wordt veroorzaakt door de ontregelde reactie van de gastheer op infectie. Septische shock: subset van sepsis met disfunctie van de bloedsomloop en cellulaire/metabolische functie geassocieerd met een hoger risico op overlijden. Orgaandisfunctie kan worden geïdentificeerd door een acute verandering in de totale Sequential Organ Failure Assessment (SOFA)-score van 2 punten of hoger als gevolg van de infectie.

Patiënten met septische shock kunnen worden geïdentificeerd door sepsis te ontwikkelen met aanhoudende arteriële hypotensie die vasopressoren nodig hebben om de gemiddelde arteriële druk (MAP) boven 65 mm Hg te houden en serumlactaat boven 2 mmol/L te hebben. In ziekenhuizen ligt de mortaliteit van septische shock volgens retrospectieve studies rond de 35%-54%. Longontsteking is de meest voorkomende plaats van infectie (ongeveer 50%) van de gevallen, gevolgd door intra-abdominale infectie en urineweginfectie.

De (bundel van 1 uur) is de hoeksteen van het management, het moedigt clinici aan om zo snel mogelijk te handelen om bloedkweken te verkrijgen, breedspectrumantibiotica toe te dienen, geschikte vochttoediening te starten, lactaat te meten en te beginnen met vasopressoren indien klinisch geïndiceerd. Idealiter beginnen deze interventies allemaal in het eerste uur na de herkenning van sepsis, maar hoeven ze niet noodzakelijkerwijs in het eerste uur te worden voltooid. De afgelopen jaren zijn er echter interessante nieuwe therapeutische benaderingen voor onderzoek geweest. Een daarvan is het gebruik van hoge doses vitamine C. Een kleine retrospectieve studie toonde een mortaliteitsvoordeel aan door het gebruik van hoge doses vitamine C, thiamine (vitamine B1) en hydrocortison (drievoudige therapie) voor de behandeling van septische shock bij de volwassen bevolking.

Het normale plasma vitamine C-gehalte is ≥ 23 µmol/l. Een recente studie wees uit dat 88% van de patiënten met septische shock hypovitaminose C heeft (

Vitamine C heeft pleiotrope effecten zoals antioxidant (directe radicaalvanger - vermindering van reactieve zuurstofspecies (ROS) productie - regeneratie van antioxidanten), ontstekingsremmende en immuunondersteunende, cofactor / co-substraat biosynthese, toenemende catecholaminegevoeligheid en bescherming van microcirculatie. De enterale inname van vitamine C is onvoldoende bij ernstig zieke patiënten vanwege de verzadigbare mucosale natriumafhankelijke vitamine C-transporter 1 (SCVC1). Suppletie van hoge doses vitamine C via intraveneuze weg kan dus de normale plasmaconcentratie herstellen en de stress en de sequenties ervan omkeren (de incidentie van orgaanfalen verminderen, vasopressorondersteuning verminderen en de algehele mortaliteit verminderen).

Recente kleine gecontroleerde onderzoeken suggereerden dat het doseringsbereik van vitamine C 6-16 g/dag is. Ook werd een dosis-responsrelatie aangetoond bij patiënten die hoge doses vitamine C kregen. Vitamine C wordt actief getransporteerd in weefselcellen door (SCVC2), wat leidt tot het bereiken van een hoger intracellulair niveau dan het plasma, vooral in leukocyten en neuronen die deze beschermen tegen ROS. Hoewel hoge doses vitamine C niet in verband werden gebracht met enige schade die verband houdt met het geneesmiddel, bestaat er theoretische bezorgdheid over het gebruik van hoge doses in verband met het potentiële risico op het ontwikkelen van oxalaatkristallen in de urinewegen. Om deze reden is gelijktijdige toediening van thiamine met deze hoge doses vitamine C werkt als een co-enzym voor de functie van glyoxalaat-aminotransferase dat de afbraak van glyoxalaat tot kooldioxide in plaats van het oxalaat katalyseert. Een andere opmerking is dat een korte kuur met hoge doses vitamine C in eerdere onderzoeken niet het risico op nierstenen verhoogde. Ook lopen patiënten met glucose-6-fosfaatdehydrogenase (G6PD) enzymdeficiëntie risico op hemolyse met hoge doses vitamine C.

Thiamine speelt een cruciale rol in cellulaire stofwisselingsprocessen. Thiaminedeficiëntie komt vaak voor bij ernstig zieke patiënten wanneer onvoldoende pyruvaat wordt niet omgezet in acetyl-co-enzym A, wat resulteert in verminderde aerobe ademhaling en overschakeling naar anaerobe ademhaling, wat leidt tot een verhoging van het lactaatniveau. Eerdere studies toonden een verbetering van het lactaatniveau en van orgaandisfunctie aan met suppletie van thiamine voor ernstig zieke patiënten, de dosis thiamine is 200 mg om de 12 uur.

Hydrocortison is een ander belangrijk onderdeel van de aanbevolen drievoudige therapie, de dosis hydrocortison bij septische shock is 200 mg/dag. positieve bacteriën en endotoxinen induceren stikstofmonoxidesynthase dat de relaxatie van vaatbedden bevordert naast het vrijgeven van inflammatoire cytokines zoals tumornecrosefactor (TNF-alfa) en interleukinen (IL-1). Deze cytokines onderdrukken de werking van Adreno-Cortico Trophic Hormone (ACTH) op de bijnier en verminderen de endogene cortisol en concurreren met cortisol op receptorplaatsen en verminderen het effect ervan. Door hydrocortison toe te dienen, vindt omkering van deze mechanismen plaats, wat de respons op vasopressoren verbetert. blokkeert fosfolipase A2 en vermindert vervolgens prostacyclinen en prostaglandinen (vasodilatatoren), waardoor de verminderde werking van steroïden op receptorplaatsen wordt verminderd. Synergisme verschijnt tussen hydrocortison en vitamine C op basis van twee rollen, een daarvan is glucocorticoïde binding aan glucocorticoïde receptoren wordt negatief beïnvloed door oxiderende moleculen en dit kan worden teruggedraaid door toediening van hoge doses vitamine C die de glucocorticoïde receptorfuncties herstelt.

Er werd ook gevonden dat het transcellulaire transport van vitamine C via SVCT2 wordt belemmerd door de neerwaartse regulatie van deze transporter tijdens septische shock. Er is aangetoond dat hydrocortison de expressie van deze transporter verhoogt en vervolgens de cellulaire opname verhoogt.

Doel van de studie Vaststellen van de effectiviteit van een drievoudig therapieregime (vitamine C, vitamine B1 en hydrocortison) bij het verminderen van de mortaliteit van patiënten met septische shock.

Methodologie Onderzoeksonderwerpen en ontwerpen Dit is een interventioneel, gecontroleerd, enkelblind prospectief parallel onderzoek dat moet worden uitgevoerd op de (ICU's) van het Air Force Specialized Hospital (AFSH), Caïro, Egypte.

Onderwerpen worden geselecteerd op basis van de volgende in- en uitsluitingscriteria:

Steekproefomvang De steekproefomvang wordt berekend op basis van deze vergelijking

uitgaande van de volgende parameters: Verwachte incidentie van sterfte: GP1 (hydrocortison-arm) = 40,4%, in huisarts 2 (drievoudige therapie-arm) = 8,5%.

Alpha = 0,05, power = 95%, inschrijvingsratio = 1 Dus elke groep zal uit 44 patiënten bestaan ​​(totaal = 88).

• Door uitval = 20% te beschouwen, zal elke groep dus uit 53 patiënten bestaan ​​en de totale steekproefomvang = 106 patiënten.
• De eerste arm krijgt het drievoudige therapieregime (vitamine C, vitamine B1 en hydrocortison), de tweede arm neemt hydrocortison als standaardbehandeling.

Gegevensverzameling:

Van elke patiënt worden de volgende gegevens verzameld:

• Leeftijd, geslacht, lengte en gewicht en eventuele allergieën (bij opname)
• Oorzaken IC-opname (bij opname).
• Medische geschiedenis van de patiënt (PMH) (bij opname)
• SOFA-score te beoordelen bij opname en dagelijks (primair resultaat) [28] en Acute Fysiologische Beoordeling en Chronische Gezondheidsevaluatie (APACHE ӏӏ) [29]-score (alleen bij opname).
• Hemodynamische gegevens (bloeddruk, pols, centrale veneuze druk (CVP), ademhalingsfrequentie, O2-saturatie) bij opname en dagelijks.
• Infectiemarkers (totaal aantal leukocyten, CRP), lactaatniveau, serumcreatinine, aspartaataminotransferase (AST), alanineaminotransferase (ALT). bij opname en voor dagelijkse controle (secundair resultaat).

statistische analyse

De selectie van verschillende statistische tests is gebaseerd op het type gegevens en de berekende uitkomst:

• De berekening van de mortaliteit (primaire uitkomst) wordt beoordeeld met de chikwadraattoets.
• Omkering van orgaanfalen, ontwenning van de mechanische ventilator en vasopressoren zullen worden geëvalueerd met behulp van de Mann-Whitney-test.