Tripla terapia nei pazienti con shock settico

Sfondo:

La "sepsi" è una disfunzione d'organo pericolosa per la vita causata dalla risposta disregolata dell'ospite all'infezione. Shock settico: sottogruppo di sepsi con disfunzione circolatoria e cellulare/metabolica associata a un rischio più elevato di mortalità. La disfunzione d'organo può essere identificata da un cambiamento acuto nel punteggio SOFA (Sequential Organ Failure Assessment) totale di 2 punti o superiore conseguente all'infezione.

I pazienti con shock settico possono essere identificati sviluppando una sepsi con ipotensione arteriosa persistente che richiede vasopressori per mantenere la pressione arteriosa media (MAP) superiore a 65 mm Hg e con lattato sierico superiore a 2 mmol/L. Negli ospedali, la mortalità per shock settico secondo studi retrospettivi è di circa il 35%-54%. La polmonite è la sede più comune di infezione (circa il 50%) dei casi, seguita dall'infezione intra-addominale e dall'infezione del tratto urinario.

Il (pacchetto di 1 ora) è la pietra angolare della gestione, incoraggia i medici ad agire il più rapidamente possibile per ottenere emocolture, somministrare antibiotici ad ampio spettro, avviare un'appropriata rianimazione con fluidi, misurare il lattato e iniziare vasopressori se clinicamente indicato. Idealmente, questi interventi inizierebbero tutti nella prima ora dal riconoscimento della sepsi, ma potrebbero non essere necessariamente completati nella prima ora. Tuttavia, negli ultimi anni, ci sono stati interessanti nuovi approcci terapeutici sperimentali. Uno di questi è l'uso di alte dosi di vitamina C. Un piccolo studio retrospettivo ha dimostrato un beneficio sulla mortalità utilizzando alte dosi di vitamina C, tiamina (vitamina B1) e idrocortisone (terapia tripla) per il trattamento dello shock settico nella popolazione adulta.

Il normale livello plasmatico di vitamina C è ≥ 23 µmol/l. Uno studio recente ha rilevato che l'88% dei pazienti con shock settico presenta ipovitaminosi C (

La vitamina C ha effetti pleiotropici come antiossidante (scavenger diretto di radicali-riduzione della produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS)-rigenerazione di antiossidanti), antinfiammatorio e di supporto immunitario, biosintesi di cofattori/co-substrati, aumento della sensibilità alle catecolamine e protezione di microcircolazione. L'assunzione enterale di vitamina C è insufficiente nei pazienti critici a causa del trasportatore di vitamina C 1 sodio-dipendente della mucosa saturabile (SCVC1). Pertanto, l'integrazione di alte dosi di vitamina C per via endovenosa può ripristinare la normale concentrazione plasmatica e invertire lo stress e le sue sequenze (ridurre l'incidenza di insufficienza d'organo, ridurre il supporto vasopressore e può ridurre la mortalità complessiva).

Recenti piccoli studi controllati hanno suggerito che l'intervallo di dosaggio della vitamina C è compreso tra 6 e 16 g/giorno. Inoltre, è stata dimostrata una relazione dose-risposta nei pazienti che hanno ricevuto alte dosi di vitamina C. La vitamina C viene trasportata attivamente nelle cellule dei tessuti da (SCVC2), portando a raggiungere un livello intracellulare elevato rispetto al plasma soprattutto nei leucociti e nei neuroni proteggendoli dai ROS. Mentre alte dosi di vitamina C somministrate non sono state associate ad alcun danno correlato al farmaco, vi è una preoccupazione teorica per quanto riguarda l'uso di alte dosi legate al potenziale rischio di sviluppare cristalli di ossalato nel tratto urinario, per questo motivo la co-somministrazione di tiamina con queste alte dosi di vitamina C funge da coenzima per la funzione della gliossalato-aminotransferasi che catalizza la degradazione del gliossalato ad anidride carbonica invece dell'ossalato. Un'altra nota è che un breve ciclo di alte dosi di vitamina C non è stato trovato per aumentare il rischio di calcoli renali negli studi precedenti. Inoltre, i pazienti con deficit dell'enzima glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD) sono a rischio di emolisi con alte dosi di vitamina C.

La tiamina ha un ruolo cruciale nei processi metabolici cellulari. La carenza di tiamina è comune nei pazienti critici quando diventa insufficiente piruvato non convertito in acetil coenzima A con conseguente compromissione della respirazione aerobica e passaggio alla respirazione anaerobica che porta a un aumento del livello di lattato. Precedenti studi hanno mostrato un miglioramento del livello di lattato e della disfunzione d'organo con l'integrazione di tiamina per i pazienti critici, la dose di tiamina è di 200 mg ogni 12 ore.

L'idrocortisone è un altro componente importante della triplice terapia raccomandata, la dose di idrocortisone nello shock settico è di 200 mg/die. Il razionale per il suo utilizzo è che, nello shock settico, il componente rilasciato dalla membrana cellulare di gram-negativi e i batteri positivi e le endotossine inducono l'ossido nitrico sintasi che promuove il rilassamento dei letti vascolari oltre al rilascio di citochine infiammatorie come il fattore di necrosi tumorale (TNF-alfa) e le interleuchine (IL-1). Queste citochine sopprimono l'azione dell'ormone trofico adreno-cortico (ACTH) sulla ghiandola surrenale e diminuiscono il cortisolo endogeno e competono con il cortisolo sui siti dei recettori e ne diminuiscono l'effetto. Fornendo idrocortisone, si verifica l'inversione di questi meccanismi che migliora la risposta ai vasopressori, blocca la fosfolipasi A2 quindi riduce le prostacicline e le prostaglandine (vasodilatatori), riducendo la ridotta azione degli steroidi nei siti recettoriali. Il sinergismo appare tra idrocortisone e vitamina C sulla base di due ruoli, uno dei quali è il legame dei glucocorticoidi ai recettori dei glucocorticoidi è influenzato negativamente dalle molecole ossidanti e questo può essere invertito dalla somministrazione di alte dosi di vitamina C che ripristina le funzioni del recettore dei glucocorticoidi.

Inoltre, è stato riscontrato che il trasporto transcellulare di vitamina C tramite SVCT2 è compromesso a causa della sottoregolazione di questo trasportatore durante lo shock settico, è stato dimostrato che l'idrocortisone aumenta l'espressione di questo trasportatore e quindi aumenta l'assorbimento cellulare.

Scopo dello studio Determinare l'efficacia del regime di triplice terapia (vitamina C, vitamina B1 e idrocortisone) nella riduzione della mortalità dei pazienti con shock settico.

Metodologia Soggetti e disegni dello studio Questo è uno studio parallelo prospettico interventistico, controllato, in singolo cieco da condurre nelle (ICU) presso l'Air Force Specialized Hospital (AFSH), Il Cairo, Egitto.

I soggetti saranno selezionati in base ai seguenti criteri di inclusione ed esclusione:

Dimensione del campione La dimensione del campione verrà calcolata in base a questa equazione

assumendo i seguenti parametri: Incidenza prevista di mortalità: GP1 (braccio idrocortisone) = 40,4%, in GP 2 (braccio tripla terapia) = 8,5%.

Alfa = 0,05, potenza = 95%, rapporto di arruolamento = 1 Quindi ogni gruppo sarà composto da 44 pazienti (totale = 88).

• Considerando il tasso di abbandono = 20%, quindi ogni gruppo sarà composto da 53 pazienti e la dimensione totale del campione = 106 pazienti.
• Il primo braccio assumerà il regime di tripla terapia (vitamina C, vitamina B1 e idrocortisone), il secondo braccio assumerà l'idrocortisone come standard di cura.

Raccolta dati:

Da ciascun paziente verranno raccolti i seguenti dati:

• Età, sesso, altezza e peso ed eventuali allergie (al momento del ricovero)
• Cause di ricovero in terapia intensiva (al momento del ricovero).
• Storia medica passata del paziente (PMH) (al momento del ricovero)
• Punteggio SOFA da valutare al momento del ricovero e giornaliero (outcome primario) [28] e Punteggio di valutazione fisiologica acuta e valutazione della salute cronica (APACHE ӏӏ) [29] (solo al momento del ricovero).
• Dati emodinamici (pressione arteriosa, polso, pressione venosa centrale (CVP), frequenza respiratoria, saturazione di O2) al momento del ricovero e giornalmente.
• Marcatori di infezione (conta leucocitica totale, CRP), livello di lattato, creatinina sierica, aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT). al momento del ricovero e per il follow-up quotidiano (outcome secondario).

analisi statistica

La selezione di diversi test statistici sarà basata sul tipo di dati e sul risultato calcolato:

• Il calcolo della mortalità (esito primario) sarà valutato mediante il test del chi-quadrato.
• L'inversione dell'insufficienza d'organo, lo svezzamento dal ventilatore meccanico ei vasopressori saranno valutati utilizzando il test di Mann-Whitney.