Trojitá terapie u pacientů se septickým šokem

Pozadí:

"Sepse" je život ohrožující orgánová dysfunkce způsobená dysregulovanou reakcí hostitele na infekci. Septický šok: Podskupina sepse s oběhovou a buněčnou/metabolickou dysfunkcí spojenou s vyšším rizikem úmrtnosti. Orgánová dysfunkce může být identifikována akutní změnou celkového skóre sekvenčního hodnocení selhání orgánů (SOFA) o 2 body nebo vyšší v důsledku infekce.

Pacienti se septickým šokem mohou být identifikováni rozvojem sepse s přetrvávající arteriální hypotenzí vyžadující vazopresory k udržení středního arteriálního tlaku (MAP) nad 65 mm Hg a sérovým laktátem nad 2 mmol/l. V nemocnicích se mortalita na septický šok podle retrospektivních studií pohybuje kolem 35%-54%. Pneumonie je nejčastějším místem infekce (asi 50 %) případů, následuje intraabdominální infekce a infekce močových cest.

(1-hodinový balíček) je základním kamenem managementu, podporuje klinické lékaře, aby co nejrychleji jednali a získali hemokultury, podávali širokospektrá antibiotika, zahájili vhodnou tekutinovou resuscitaci, změřili laktát a zahájili vazopresory, pokud je to klinicky indikováno. V ideálním případě by všechny tyto intervence začaly v první hodině od rozpoznání sepse, ale nemusí být nutně dokončeny během první hodiny. V posledních několika letech se však objevily zajímavé výzkumné nové terapeutické přístupy. Jedním z nich je použití vysokých dávek vitaminu C. Malá retrospektivní studie prokázala mortalitní benefit při použití vysokých dávek vitaminu C, thiaminu (vitamín B1) a hydrokortizonu (Triple therapy) k léčbě septického šoku u dospělé populace.

Normální hladina vitaminu C v plazmě je ≥ 23 µmol/l. Nedávná studie zjistila, že 88 % pacientů se septickým šokem má hypovitaminózu C (

Vitamin C má pleiotropní účinky, jako je antioxidační (přímý lapač radikálů – snížení produkce reaktivních forem kyslíku (ROS) – regenerace antioxidantů), protizánětlivé a imunitní podporující biosyntéza kofaktorů/kosubstrátů, zvýšení citlivosti katecholaminů a ochrana mikrocirkulace. Enterální příjem vitaminu C je u kriticky nemocných pacientů nedostatečný kvůli saturovatelnému slizničnímu sodíku závislému transportéru vitaminu C 1 (SCVC1). Takže suplementace vysokých dávek vitaminu C intravenózní cestou může obnovit normální plazmatickou koncentraci a zvrátit stres a jeho sekvence (snížit výskyt orgánového selhání, snížit podporu vazopresorů a může snížit celkovou mortalitu).

Nedávné malé kontrolované studie naznačovaly, že rozsah dávkování vitaminu C je od 6 do 16 g/den. Rovněž byl prokázán vztah mezi dávkou a odezvou u pacientů, kteří dostávali vysoké dávky vitaminu C. Vitamin C je aktivně transportován v tkáňových buňkách pomocí (SCVC2), což vede k dosažení vyšší intracelulární hladiny než v plazmě, zejména v leukocytech a neuronech, které je chrání před ROS. Zatímco vysoké dávky podávaného vitaminu C nebyly spojeny s žádným poškozením souvisejícím s lékem, existuje teoretická obava týkající se použití vysokých dávek souvisejících s potenciálním rizikem vzniku krystalů oxalátu v močovém traktu. Z tohoto důvodu je současné podávání thiaminu s těmito vysokými dávkami vitaminu C působí jako koenzym pro funkci glyoxalát-aminotransferázy, která katalyzuje degradaci glyoxalátu na oxid uhličitý místo na oxalát. Další poznámka je, že v předchozích studiích nebylo zjištěno, že by krátký cyklus vysokých dávek vitaminu C zvyšoval riziko ledvinových kamenů. Také pacienti s deficitem enzymu glukózo-6-fosfátdehydrogenázy (G6PD) jsou při vysokých dávkách vitaminu C ohroženi hemolýzou.

Thiamin hraje klíčovou roli v buněčných metabolických procesech. Nedostatek thiaminu je běžný u kriticky nemocných pacientů, kdy se pyruvát nepřemění na acetyl koenzym A, což má za následek zhoršené aerobní dýchání a přechod na anaerobní dýchání, což vede ke zvýšení hladiny laktátu. Předchozí studie prokázaly zlepšení hladiny laktátu a orgánové dysfunkce suplementací thiaminu u kriticky nemocných pacientů, dávka thiaminu je 200 mg každých 12 hodin.

Hydrokortison je další hlavní složkou doporučované trojkombinace, dávka hydrokortizonu u septického šoku je 200 mg/den. Důvodem jeho použití je, že při septickém šoku je uvolněná složka buněčné membrány gramnegativní a gram- pozitivní bakterie a endotoxiny indukují syntázu oxidu dusnatého, která kromě uvolňování zánětlivých cytokinů, jako je tumor nekrotizující faktor (TNF-alfa) a interleukiny (IL-1), podporuje relaxaci cévních řečišť. Tyto cytokiny potlačují působení adreno-kortikálního trofického hormonu (ACTH) na nadledvinu a snižují endogenní kortizol a konkurují kortizolu na receptorových místech a snižují jeho účinek. Dodáním hydrokortizonu dochází k obrácení těchto mechanismů, což zlepšuje odpověď na vazopresory, blokuje fosfolipázu A2, poté redukuje prostacykliny a prostaglandiny (vazodilatátory), čímž snižuje snížený účinek steroidů na receptorová místa. Mezi hydrokortisonem a vitamínem C se objevuje synergismus na základě dvou rolí, jednou z nich je vazba glukokortikoidů na glukokortikoidní receptory je negativně ovlivněna oxidačními molekulami a to lze zvrátit podáváním vysokých dávek vitamínu C, který obnovuje funkce glukokortikoidních receptorů.

Také bylo zjištěno, že transcelulární transport vitaminu C přes SVCT2 je narušen v důsledku downregulace tohoto transportéru během septického šoku, bylo prokázáno, že hydrokortison zvyšuje expresi tohoto transportéru a poté zvyšuje buněčnou absorpci.

Cíl studie Zjistit účinnost trojkombinačního léčebného režimu (vitamín C, vitamín B1 a hydrokortison) na snížení mortality pacientů se septickým šokem.

Metodologie Předměty a provedení studie Toto je intervenční, kontrolovaná, jednoduše zaslepená prospektivní paralelní studie, která bude provedena na (JIP) ve specializované nemocnici letectva (AFSH), Káhira, Egypt.

Subjekty budou vybrány podle následujících kritérií pro zařazení a vyloučení:

Velikost vzorku Velikost vzorku bude vypočítána na základě této rovnice

za předpokladu následujících parametrů: Předpokládaný výskyt mortality: GP1 (rameno hydrokortizonu) = 40,4 %, v GP 2 (rameno trojité terapie) = 8,5 %.

Alfa = 0,05, síla = 95 %, poměr zápisů = 1 Každá skupina se tedy bude skládat ze 44 pacientů (celkem = 88).

• Pokud vezmeme v úvahu míru předčasného ukončení = 20 %, každá skupina se bude skládat z 53 pacientů a celková velikost vzorku = 106 pacientů.
• První rameno bude užívat režim trojité terapie (vitamín C, vitamín B1 a hydrokortison), druhé rameno bude užívat hydrokortison jako standardní péči.

Sběr dat:

Od každého pacienta budou shromážděny následující údaje:

• Věk, pohlaví, výška a váha a případné alergie (při přijetí)
• Příčiny přijetí na JIP (při příjmu).
• Minulá anamnéza pacienta (PMH) (při přijetí)
• Skóre SOFA se hodnotí při přijetí a denně (primární výsledek) [28] a skóre akutního fyziologického hodnocení a hodnocení chronického zdraví (APACHE ӏӏ) [29] (pouze při přijetí).
• Hemodynamické údaje (krevní tlak, puls, centrální žilní tlak (CVP), dechová frekvence, saturace O2) při příjmu a denně.
• Infekční markery (celkový počet leukocytů, CRP), hladina laktátu, sérový kreatinin, aspartátaminotransferáza (AST), alaninaminotransferáza (ALT). při přijetí a pro sledování denně (sekundární výsledek).

Statistická analýza

Výběr různých statistických testů bude založen na typu dat a vypočteném výsledku:

• Výpočet úmrtnosti (primární výsledek) bude hodnocen chí-kvadrát testem.
• Reverze selhání orgánů, odstavení od mechanického ventilátoru a vazopresorů budou hodnoceny pomocí Mann-Whitneyho testu.