Triple-Therapie bei Patienten mit septischem Schock

Hintergrund:

"Sepsis" ist eine lebensbedrohliche Organfunktionsstörung, die durch die fehlregulierte Wirtsantwort auf eine Infektion verursacht wird. Septischer Schock: Unterart der Sepsis mit Kreislauf- und zellulärer/metabolischer Dysfunktion, verbunden mit einem höheren Mortalitätsrisiko. Eine Organfunktionsstörung kann durch eine akute Veränderung des Sequential Organ Failure Assessment (SOFA)-Gesamtwerts von 2 Punkten oder höher als Folge der Infektion identifiziert werden.

Patienten mit septischem Schock können durch die Entwicklung einer Sepsis mit anhaltender arterieller Hypotonie identifiziert werden, die Vasopressoren erfordert, um den mittleren arteriellen Druck (MAP) über 65 mm Hg zu halten, und ein Serumlaktat über 2 mmol/l aufweisen. In Krankenhäusern liegt die Sterblichkeit des septischen Schocks laut retrospektiven Studien bei etwa 35 %–54 %. Pneumonie ist der häufigste Infektionsort (etwa 50 %) der Fälle, gefolgt von intraabdominellen Infektionen und Harnwegsinfektionen.

Das (1-Stunden-Paket) ist der Eckpfeiler des Managements. Es ermutigt Kliniker, so schnell wie möglich zu handeln, um Blutkulturen zu erhalten, Breitbandantibiotika zu verabreichen, eine angemessene Flüssigkeitsreanimation einzuleiten, Laktat zu messen und bei klinischer Indikation mit Vasopressoren zu beginnen. Idealerweise würden diese Eingriffe alle in der ersten Stunde nach der Sepsiserkennung beginnen, müssen aber nicht unbedingt in der ersten Stunde abgeschlossen sein. In den letzten Jahren wurden jedoch interessante neue therapeutische Ansätze untersucht. Eine davon ist die Verwendung von hochdosiertem Vitamin C. Eine kleine retrospektive Studie zeigte einen Mortalitätsvorteil durch die Verwendung von hochdosiertem Vitamin C, Thiamin (Vitamin B1) und Hydrocortison (Dreifachtherapie) zur Behandlung von septischem Schock bei Erwachsenen.

Der normale Plasma-Vitamin-C-Spiegel beträgt ≥ 23 µmol/l. Eine kürzlich durchgeführte Studie ergab, dass 88 % der Patienten mit septischem Schock an Hypovitaminose C (

Vitamin C hat pleiotrope Wirkungen wie Antioxidans (direkter Radikalfänger – Reduktion der Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) – Regeneration von Antioxidantien), entzündungshemmend und immununterstützend, Cofaktor/Cosubstrat-Biosynthese, Erhöhung der Catecholamin-Empfindlichkeit und -Schutz Mikrozirkulation. Die enterale Zufuhr von Vitamin C ist bei kritisch kranken Patienten aufgrund des sättigbaren natriumabhängigen Vitamin-C-Transporters 1 (SCVC1) in der Schleimhaut unzureichend. Daher kann die Supplementierung hoher Dosen von Vitamin C auf intravenösem Weg die normale Plasmakonzentration wiederherstellen und den Stress und seine Folgen umkehren (das Auftreten von Organversagen verringern, die Unterstützung durch Vasopressoren verringern und die Gesamtmortalität verringern).

Neuere kleine kontrollierte Studien legen nahe, dass der Dosierungsbereich von Vitamin C zwischen 6 und 16 g/Tag liegt. Auch eine Dosis-Wirkungs-Beziehung bei Patienten, die hochdosiert Vitamin C erhielten, wurde nachgewiesen. Vitamin C wird durch (SCVC2) aktiv in Gewebezellen transportiert, was dazu führt, dass ein höherer intrazellulärer Spiegel als im Plasma erreicht wird, insbesondere in Leukozyten und Neuronen, die sie vor ROS schützen. Während hohe Dosen von Vitamin C nicht mit Schäden im Zusammenhang mit dem Medikament in Verbindung gebracht wurden, gibt es theoretische Bedenken hinsichtlich der Verwendung hoher Dosen im Zusammenhang mit dem potenziellen Risiko der Bildung von Oxalatkristallen in den Harnwegen. Aus diesem Grund ist die gleichzeitige Verabreichung erforderlich von Thiamin mit diesen hohen Dosen von Vitamin C wirkt als Co-Enzym für die Funktion der Glyoxalat-Aminotransferase, die den Abbau von Glyoxalat zu Kohlendioxid anstelle von Oxalat katalysiert. Ein weiterer Hinweis ist, dass in früheren Studien nicht festgestellt wurde, dass eine kurze Behandlung mit hohen Dosen von Vitamin C das Risiko von Nierensteinen erhöht. Auch bei Patienten mit Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD)-Enzymmangel besteht bei hohen Dosen von Vitamin C das Risiko einer Hämolyse.

Thiamin spielt eine entscheidende Rolle bei zellulären Stoffwechselprozessen. Thiaminmangel tritt häufig bei kritisch kranken Patienten auf, wenn Pyruvat unzureichend wird und nicht in Acetyl-Coenzym A umgewandelt wird, was zu einer Beeinträchtigung der aeroben Atmung und einem Wechsel zur anaeroben Atmung führt, was zu einer Erhöhung des Laktatspiegels führt. Frühere Studien zeigten eine Verbesserung des Laktatspiegels und der Organfunktionsstörung mit einer Supplementierung von Thiamin bei kritisch kranken Patienten, die Thiamindosis beträgt 200 mg alle 12 Stunden.

Hydrocortison ist ein weiterer wichtiger Bestandteil der empfohlenen Dreifachtherapie, die Dosis von Hydrocortison bei septischem Schock beträgt 200 mg/Tag. Die Begründung für seine Verwendung ist, dass bei septischem Schock die freigesetzte Komponente der Zellmembran von gramnegativen und gramnegativen positive Bakterien und Endotoxine induzieren Stickstoffmonoxid-Synthase, die die Entspannung von Gefäßbetten zusätzlich zur Freisetzung von entzündlichen Zytokinen wie Tumornekrosefaktor (TNF-alpha) und Interleukinen (IL-1) fördert. Diese Zytokine unterdrücken die Wirkung des trophischen Adreno-Cortico-Hormons (ACTH) auf die Nebenniere und verringern das endogene Cortisol und konkurrieren mit Cortisol an Rezeptorstellen und verringern seine Wirkung. Durch die Zufuhr von Hydrocortison werden diese Mechanismen umgekehrt, was die Reaktion auf Vasopressoren verbessert. blockiert Phospholipase A2 und reduziert dann Prostacycline und Prostaglandine (Vasodilatatoren), wodurch die verminderte Steroidwirkung an den Rezeptorstellen reduziert wird. Synergismus tritt zwischen Hydrocortison und Vitamin C auf, basierend auf zwei Rollen, eine davon ist, dass die Glucocorticoidbindung an Glucocorticoidrezeptoren durch oxidierende Moleküle negativ beeinflusst wird und dies durch die Verabreichung hoher Dosen von Vitamin C, das die Glucocorticoidrezeptorfunktionen wiederherstellt, rückgängig gemacht werden kann.

Es wurde auch festgestellt, dass der transzelluläre Transport von Vitamin C über SVCT2 aufgrund der Herunterregulierung dieses Transporters während eines septischen Schocks beeinträchtigt ist, Hydrocortison erhöht nachweislich die Expression dieses Transporters und erhöht dann die zelluläre Aufnahme.

Ziel der Studie Bestimmung der Wirksamkeit einer Dreifachtherapie (Vitamin C, Vitamin B1 und Hydrocortison) bei der Verringerung der Sterblichkeit von Patienten mit septischem Schock.

Methodik Studienthemen und -designs Dies ist eine interventionelle, kontrollierte, einfach verblindete prospektive parallele Studie, die auf den (ICUs) des Air Force Specialized Hospital (AFSH) in Kairo, Ägypten, durchgeführt werden soll.

Die Themen werden nach folgenden Ein- und Ausschlusskriterien ausgewählt:

Stichprobengröße Die Stichprobengröße wird basierend auf dieser Gleichung berechnet

unter Annahme der folgenden Parameter: Erwartete Inzidenz der Mortalität: GP1 (Hydrocortison-Arm) = 40,4 %, in GP 2 (Triple-Therapie-Arm) = 8,5 %.

Alpha = 0,05, Leistung = 95 %, Einschreibungsverhältnis = 1 Jede Gruppe besteht also aus 44 Patienten (insgesamt = 88).

• Unter Berücksichtigung einer Abbrecherquote = 20 % besteht jede Gruppe also aus 53 Patienten und die Gesamtstichprobengröße = 106 Patienten.
• Der erste Arm wird das Dreifachtherapieschema (Vitamin C, Vitamin B1 und Hydrocortison) einnehmen, der zweite Arm wird Hydrocortison als Standardbehandlung einnehmen.

Datensammlung:

Von jedem Patienten werden folgende Daten erhoben:

• Alter, Geschlecht, Größe und Gewicht sowie etwaige Allergien (bei Aufnahme)
• Ursachen für die Aufnahme auf die Intensivstation (bei Aufnahme).
• Krankengeschichte des Patienten (PMH) (bei Aufnahme)
• SOFA-Score, der bei Aufnahme und täglich (primäres Ergebnis) [28] und Acute Physiologic Assessment and Chronic Health Evaluation (APACHE ӏӏ) [29]-Score (nur bei Aufnahme) zu bewerten ist.
• Hämodynamische Daten (Blutdruck, Puls, zentralvenöser Druck (CVP), Atemfrequenz, O2-Sättigung) bei Aufnahme und täglich.
• Infektionsmarker (Gesamtleukozytenzahl, CRP), Laktatspiegel, Serum-Kreatinin, Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT). bei Aufnahme und zur täglichen Nachsorge (sekundäres Ergebnis).

statistische Analyse

Die Auswahl verschiedener statistischer Tests basiert auf der Art der Daten und dem berechneten Ergebnis:

• Die Berechnung der Sterblichkeit (primäres Ergebnis) wird durch den Chi-Quadrat-Test bewertet.
• Die Umkehrung des Organversagens, die Entwöhnung vom mechanischen Beatmungsgerät und die Vasopressoren werden mit dem Mann-Whitney-Test bewertet.