Potrójna terapia u pacjentów we wstrząsie septycznym

Tło:

„Sepsa” to zagrażająca życiu dysfunkcja narządu spowodowana rozregulowaną odpowiedzią gospodarza na infekcję. Wstrząs septyczny: Podgrupa sepsy z dysfunkcją krążenia i komórkową/metaboliczną związaną z wyższym ryzykiem zgonu. Dysfunkcję narządu można rozpoznać na podstawie ostrej zmiany wyniku całkowitej oceny niewydolności narządu sekwencyjnego (SOFA) wynoszącej 2 punkty lub więcej w wyniku zakażenia.

Pacjentów ze wstrząsem septycznym można rozpoznać na podstawie rozwijającej się posocznicy z utrzymującym się niedociśnieniem tętniczym wymagającym stosowania środków wazopresyjnych w celu utrzymania średniego ciśnienia tętniczego (MAP) powyżej 65 mm Hg i stężenia mleczanów w surowicy powyżej 2 mmol/l. W szpitalach śmiertelność z powodu wstrząsu septycznego według badań retrospektywnych wynosi około 35%-54%. Najczęstszym miejscem zakażenia (około 50%) przypadków jest zapalenie płuc, następnie zakażenie w obrębie jamy brzusznej i zakażenie dróg moczowych.

(Pakiet 1-godzinny) jest podstawą postępowania, zachęca klinicystów do jak najszybszego działania w celu uzyskania posiewów krwi, podania antybiotyków o szerokim spektrum działania, rozpoczęcia odpowiedniej resuscytacji płynowej, pomiaru mleczanu i rozpoczęcia podawania leków wazopresyjnych, jeśli istnieją wskazania kliniczne. Idealnie byłoby, gdyby wszystkie te interwencje rozpoczęły się w pierwszej godzinie od rozpoznania sepsy, ale niekoniecznie muszą zostać zakończone w ciągu pierwszej godziny. Jednak w ciągu ostatnich kilku lat pojawiły się interesujące, nowatorskie podejścia terapeutyczne. Jednym z nich jest stosowanie dużych dawek witaminy C. Małe badanie retrospektywne wykazało korzyści w zakresie śmiertelności przy stosowaniu dużych dawek witaminy C, tiaminy (witaminy B1) i hydrokortyzonu (terapia potrójna) w leczeniu wstrząsu septycznego w populacji dorosłych.

Prawidłowe stężenie witaminy C w osoczu wynosi ≥ 23 µmol/l. Niedawne badanie wykazało, że 88% pacjentów ze wstrząsem septycznym ma hipowitaminozę C (

Witamina C wykazuje działanie plejotropowe, takie jak działanie antyoksydacyjne (bezpośredni zmiatacz rodników – redukcja produkcji reaktywnych form tlenu (ROS) – regeneracja przeciwutleniaczy), przeciwzapalne i wspomagające odporność, biosynteza kofaktora/kosubstratu, zwiększenie wrażliwości katecholamin i ochrona mikrokrążenie. Spożycie dojelitowe witaminy C jest niewystarczające u pacjentów w stanie krytycznym z powodu nasycającego się błony śluzowej zależnego od sodu transportera witaminy C 1 (SCVC1). Tak więc suplementacja dużych dawek witaminy C drogą dożylną może przywrócić prawidłowe stężenie w osoczu i odwrócić stres i jego sekwencje (zmniejszyć częstość występowania niewydolności narządowej, zmniejszyć wspomaganie wazopresyjne i może zmniejszyć ogólną śmiertelność).

Ostatnie małe kontrolowane badania sugerowały, że zakres dawkowania witaminy C wynosi od 6 do 16 g dziennie. Udowodniono również zależność dawka-odpowiedź u pacjentów, którzy otrzymywali duże dawki witaminy C. Witamina C jest aktywnie transportowana w komórkach tkankowych przez (SCVC2), co prowadzi do osiągnięcia wyższego niż w osoczu poziomu wewnątrzkomórkowego, zwłaszcza w leukocytach i neuronach, chroniąc je przed ROS. Chociaż podawanie dużych dawek witaminy C nie wiązało się z żadnymi szkodami związanymi z lekiem, istnieje teoretyczna obawa dotycząca stosowania dużych dawek związana z potencjalnym ryzykiem rozwoju kryształów szczawianu w drogach moczowych. Z tego powodu jednoczesne podawanie tiaminy z tymi wysokimi dawkami witaminy C działa jako koenzym dla funkcji aminotransferazy glioksalowej, która katalizuje rozkład glioksalianu do dwutlenku węgla zamiast do szczawianu. Inną uwagą jest to, że we wcześniejszych badaniach nie stwierdzono, aby krótki kurs dużych dawek witaminy C zwiększał ryzyko wystąpienia kamieni nerkowych. Również pacjenci z niedoborem enzymu dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD) są narażeni na ryzyko hemolizy przy wysokich dawkach witaminy C.

Tiamina odgrywa kluczową rolę w komórkowych procesach metabolicznych. Niedobór tiaminy jest powszechny u pacjentów w stanie krytycznym, gdy staje się niewystarczająca pirogronian nieprzekształcony w acetylo-koenzym A, co powoduje upośledzenie oddychania tlenowego i przejście na oddychanie beztlenowe, co prowadzi do podwyższenia poziomu mleczanu. Poprzednie badania wykazały poprawę poziomu mleczanów i dysfunkcji narządów dzięki suplementacji tiaminy u pacjentów w stanie krytycznym, dawka tiaminy wynosi 200 mg co 12 godzin.

Hydrokortyzon jest kolejnym ważnym składnikiem zalecanej potrójnej terapii, dawka hydrokortyzonu we wstrząsie septycznym wynosi 200 mg/dobę. Uzasadnieniem jego stosowania jest to, że we wstrząsie septycznym uwolniony składnik błony komórkowej bakterii Gram-ujemnych i Gram- pozytywne bakterie i endotoksyny indukują syntazę tlenku azotu, która promuje rozluźnienie łożysk naczyniowych oprócz uwalniania cytokin zapalnych, takich jak czynnik martwicy nowotworów (TNF-alfa) i interleukiny (IL-1). Cytokiny te hamują działanie hormonu troficznego adreno-kortykotropowego (ACTH) na nadnercza i zmniejszają endogenny kortyzol oraz konkurują z kortyzolem o miejsca receptorowe i zmniejszają jego działanie. Dostarczając hydrokortyzon, następuje odwrócenie tych mechanizmów, co poprawia odpowiedź na wazopresory, blokuje fosfolipazę A2, a następnie redukuje prostacykliny i prostaglandyny (środki rozszerzające naczynia krwionośne), zmniejszając osłabione działanie steroidów w miejscach receptorowych. Synergizm pojawia się między hydrokortyzonem i witaminą C w oparciu o dwie role, jedną z nich jest wiązanie glukokortykoidów z receptorami glukokortykoidów, na które negatywnie wpływają cząsteczki utleniające, co można odwrócić przez podawanie dużych dawek witaminy C, która przywraca funkcje receptorów glukokortykoidów.

Stwierdzono również, że transkomórkowy transport witaminy C przez SVCT2 jest upośledzony z powodu obniżenia poziomu tego transportera podczas wstrząsu septycznego, wykazano, że hydrokortyzon zwiększa ekspresję tego transportera, a następnie zwiększa wychwyt komórkowy.

Cel pracy Określenie skuteczności terapii trójlekowej (witamina C, witamina B1 i hydrokortyzon) w zmniejszaniu śmiertelności chorych we wstrząsie septycznym.

Metodologia Przedmioty badań i projekty Jest to interwencyjne, kontrolowane, prospektywne, równoległe badanie z pojedynczą ślepą próbą, które zostanie przeprowadzone na OIOM-ie Szpitala Specjalistycznego Sił Powietrznych (AFSH) w Kairze w Egipcie.

Osoby badane zostaną wybrane zgodnie z następującymi kryteriami włączenia i wyłączenia:

Wielkość próby Wielkość próby zostanie obliczona na podstawie tego równania

przyjmując następujące parametry: Przewidywana częstość zgonów: GP1 (ramię hydrokortyzonu) = 40,4%, w GP 2 (ramię terapii potrójnej) = 8,5%.

Alfa = 0,05, moc = 95%, wskaźnik zapisów = 1 Tak więc każda grupa będzie składać się z 44 pacjentów (łącznie = 88).

• Biorąc pod uwagę współczynnik rezygnacji = 20%, więc każda grupa będzie składać się z 53 pacjentów, a całkowita wielkość próby = 106 pacjentów.
• Pierwsza grupa przyjmie potrójny schemat terapii (witamina C, witamina B1 i hydrokortyzon), druga grupa przyjmie hydrokortyzon jako standardową opiekę.

Gromadzenie danych:

Od każdego pacjenta zostaną zebrane następujące dane:

• Wiek, płeć, wzrost i waga oraz ewentualne alergie (przy przyjęciu)
• Przyczyny przyjęcia na OIT (przy przyjęciu).
• Historia medyczna pacjenta (PMH) (przy przyjęciu)
• Wynik SOFA do oceny przy przyjęciu i dzienny (główny punkt końcowy) [28] oraz wynik Acute Physiologic Assessment and Chronic Health Evaluation (APACHE ӏӏ) [29] (tylko przy przyjęciu).
• Dane hemodynamiczne (ciśnienie krwi, tętno, ośrodkowe ciśnienie żylne (CVP), częstość oddechów, wysycenie O2) przy przyjęciu i codziennie.
• Markery infekcji (całkowita liczba leukocytów, CRP), poziom mleczanów, kreatynina w surowicy, aminotransferaza asparaginianowa (AST), aminotransferaza alaninowa (ALT). przy przyjęciu i podczas codziennej wizyty kontrolnej (wynik drugorzędny).

Analiza statystyczna

Wybór różnych testów statystycznych będzie oparty na rodzaju danych i obliczonym wyniku:

• Obliczenie śmiertelności (głównego wyniku) zostanie ocenione za pomocą testu chi-kwadrat.
• Odwrócenie niewydolności narządów, odłączenie od respiratora mechanicznego i wazopresorów zostanie ocenione za pomocą testu Manna-Whitneya.