AVELUMAB、西妥昔单抗和 mFOLFOXIRI 作为不可切除转移性结直肠癌患者的初始治疗 (AVETRIC)

纳入标准：

• 经组织学证实的结直肠腺癌诊断；
• 最初无法切除的转移性结直肠癌，之前未接受过针对转移性疾病的化疗；
• 根据 RECIST 1.1. 至少有一处可测量的病灶；
• 肿瘤组织样本的可用性（原发肿瘤和/或转移部位）；
• 18-75岁的男性或女性；
• 年龄≤70岁的患者ECOG PS≤2； 71 至 75 岁患者的 ECOG PS 0；
• 至少12周的预期寿命；
• 先前的辅助化疗仅在氟嘧啶单药治疗且辅助化疗结束与首次复发之间间隔超过 6 个月的情况下才允许；
• RAS（KRAS 和 NRAS 基因的密码子 12、13、59、61、117 和 146）原发性结直肠癌或相关转移的野生型状态（本地或中央实验室评估）；
• 足够的血液学功能：中性粒细胞 >1.5 x 109/L，血小板 >100 x 109/L，血红蛋白 >9 g/dl；
• 足够的肝肾功能：总胆红素是正常值上限 (UNL) 的 1.5 倍，AST (SGOT) 和/或 ALT (SGPT) <2.5 x UNL（或在肝转移的情况下 <5 x UNL）碱性磷酸酶 <2.5 x UNL（或在肝转移的情况下 <5 x UNL）；肌酐清除率≥50 mL/min 或血清肌酐 1.5 x UNL；
• INR 或 aPTT ≤1.5 × ULN。 接受治疗剂量抗凝剂治疗的患者，如果他们接受稳定剂量的抗凝剂治疗 28 天且 INR 和 PTT 值稳定，则符合条件；
• 有生育能力的妇女在基线访问时必须进行阴性血液妊娠试验。 在本试验中，有生育能力的女性被定义为所有青春期后的女性，除非她们绝经至少连续 12 个月、手术绝育或性生活不活跃；
• 受试者及其伴侣必须愿意在试验期间和最后一次试验治疗后 6 个月内避免怀孕。 因此，有生育潜力女性伴侣的男性受试者和有生育潜力的女性受试者必须愿意使用研究者批准的充分避孕措施（屏障避孕措施或口服避孕药）；
• 遵守协议的意愿和能力；
• 研究程序和分子分析的书面知情同意书。

排除标准：

• 研究前 4 周内对任何部位进行放射治疗；
• 既往含奥沙利铂的辅助化疗；
• 既往接受过西妥昔单抗治疗；
• 先前使用 CD137 激动剂、抗 CTLA4、抗 PD-1 或​​抗 PD-L1 治疗性抗体或通路靶向剂进行过治疗；
• 在入组前 30 天内或 2 个研究药物半衰期（以较长者为准）内使用任何研究药物进行治疗；
• 在试验治疗后 4 周内和/或如果受试者在试验治疗后 4 周内未完全从手术中恢复，或预计在疗程期间需要进行重大外科手术，则出于任何原因进行大手术（诊断性活检除外）的研究;
• 因任何原因接受免疫抑制剂（如类固醇）的受试者应在开始试验治疗前逐渐停用这些药物（肾上腺功能不全的受试者除外，他们可以继续使用生理替代剂量的皮质类固醇，相当于每天 < 10 mg 泼尼松） ).

笔记：

1. 接受双膦酸盐或狄诺塞麦治疗的受试者符合条件，前提是治疗在首次试验治疗前至少 14 天开始；

2. 只要预计类固醇的给药将在 14 天内完成，或者 14 天后的日剂量将≤ 10 mg/天，先前或正在进行的用于管理急性过敏现象的全身性类固醇给药是可以接受的等效泼尼松。

   • 所有患有脑转移的受试者，符合以下标准的受试者除外：

A。脑转移已经局部治疗，治疗完成后至少2个月没有进展，不需要类固醇维持治疗，和 b. 没有与疾病脑部定位相关的持续神经系统症状（脑转移瘤治疗后遗症是可以接受的）。

• 有症状的周围神经病变 > 2 级 NCI-CTCAE v5.0；
• 在过去 5 年内并存的其他恶性肿瘤或既往恶性疾病（结直肠癌除外），皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌或原位癌（膀胱癌、宫颈癌、乳腺癌）除外；
• 既往器官移植，包括同种异体干细胞移植；

• 严重的急性或慢性感染，其中包括：

  1. 已知的人类免疫缺陷病毒检测阳性史或已知的获得性免疫缺陷综合征；
  2. 活动性乙型肝炎（定义为登记前乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 检测呈阳性）或丙型肝炎。注：既往有乙型肝炎病毒 (HBV) 感染或已解决的 HBV 感染（定义为 HBsAg 检测呈阴性且乙型肝炎核心抗原 [抗-HBc] 抗体检测呈阳性）符合条件。 仅当聚合酶链反应 (PCR) 对 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格参加。
  3. 活动性结核病（接触史或结核病试验阳性史；加上临床症状、体格检查或放射学检查结果的存在）。

• 活动性自身免疫性疾病，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、与抗磷脂综合征相关的血管血栓形成、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、格林巴利综合征、多发性硬化症、血管炎，或肾小球肾炎，在接受免疫刺激剂时可能会恶化：

  1. 患有 I 型糖尿病、白斑病、银屑病、甲状腺功能减退症和甲状腺功能亢进症且不需要免疫抑制治疗的受试者符合条件；
  2. 服用稳定剂量甲状腺替代激素的自身免疫相关甲状腺功能减退病史可能符合本研究的条件；
  3. 在稳定的胰岛素治疗方案下控制 I 型糖尿病的病史可能符合本研究的条件；
  4. 如果类固醇仅用于激素替代目的且剂量≤ 10 mg 或每天 10 mg 等效泼尼松，则需要用皮质类固醇替代激素的受试者是合格的；
  5. 通过已知导致最小全身暴露的途径（局部、鼻内、眼内或吸入）施用类固醇是可接受的。
• 特发性肺纤维化（包括肺炎）、药物性肺炎、机化性肺炎（即闭塞性细支气管炎、隐源性机化性肺炎）病史，或胸部 CT 扫描筛查活动性肺炎的证据。 注：允许有放射野放射性肺炎病史（纤维化）；
• 已知先前对研究产品或其制剂中的任何成分的严重超敏反应，包括已知的对单克隆抗体的严重超敏反应（NCI CTCAE v5.0 ≥ 3 级）、任何病史或过敏反应，或未控制的哮喘（即部分症状的 3 个或更多特征）控制哮喘）；
• 孕妇或哺乳期妇女。 在基线时妊娠试验呈阳性或未呈阳性的育龄妇女。 绝经后妇女必须已闭经至少 12 个月才能被视为无生育能力。

性活跃的男性和女性（有生育能力）在研究期间和最后一次试验治疗后 6 个月内不愿采取避孕措施（屏障避孕措施或口服避孕药）。

• 已知酗酒或吸毒；

• 不受控制的并发疾病史包括但不限于：

  1. 标准疗法无法控制的高血压（未稳定到 150/90 mmHg 或更低）；
  2. 或者，在开始研究治疗时需要抗生素的不受控制的活动性感染。
• 具有临床意义（即活动性）的心血管疾病，例如脑血管意外（≤6 个月）、短暂性脑缺血发作、心肌梗塞（≤6 个月）、严重/不稳定型心绞痛、冠状动脉/外周动脉旁路移植术、纽约心脏协会 (NYHA) II 级或更严重的充血性心力衰竭、需要药物治疗的严重心律失常（包括根据 Fridericia 和/或起搏器计算的正确 QT 间期 [QTc] 延长 > 470 毫秒或先天性长 QT 综合征的先前诊断），或有症状的肺栓塞；
• 不受控制的凝血病；
• 缺乏上消化道完整性或吸收不良综合征；活动性炎症性肠病（即需要当前医疗干预或有症状的患者）。
• 研究者认为可能损害受试者对试验治疗的耐受性的所有其他重大疾病；
• 任何会妨碍理解或提供知情同意并会限制遵守试验要求的精神疾病；
• 在研究治疗开始前 4 周内接种减毒活疫苗，或预计在研究期间需要接种减毒活疫苗。 注：允许接种灭活疫苗（如灭活流感疫苗）；
• 在研究治疗开始前 2 周内接受全身性皮质类固醇或其他全身性免疫抑制药物治疗（包括但不限于泼尼松、地塞米松、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子 [TNF] 药物），或需要用于试验期间的全身免疫抑制药物。 允许使用吸入性皮质类固醇和盐皮质激素（例如氟氢可的松）；
• 在研究治疗开始前的 4 周或药物的五个半衰期（以较长者为准）内使用全身免疫刺激剂（包括但不限于干扰素或白细胞介素 2）进行治疗；
• 无法律行为能力或有限的法律行为能力。