AVELUMAB e CETUXIMAB e mFOLFOXIRI como terapia inicial para pacientes com câncer colorretal metastático irressecável (AVETRIC)

Critério de inclusão:

• Diagnóstico histologicamente comprovado de adenocarcinoma colorretal;
• Câncer colorretal metastático inicialmente irressecável não previamente tratado com quimioterapia para doença metastática;
• Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com RECIST 1.1.;
• Disponibilidade de uma amostra de tecido tumoral (tumor primário e/ou sítios metastáticos);
• Homem ou mulher de 18 a 75 anos de idade;
• ECOG PS ≤2 para pacientes com idade ≤70 anos; ECOG PS 0 para pacientes de 71 a 75 anos;
• Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas;
• Quimioterapia adjuvante prévia permitida apenas se com monoterapia com fluoropirimidina e mais de 6 meses decorridos entre o fim da adjuvante e a primeira recidiva;
• RAS (códons 12, 13, 59, 61, 117 e 146 dos genes KRAS e NRAS) estado de tipo selvagem de câncer colorretal primário ou metástase relacionada (avaliação laboratorial local ou central);
• Função hematológica adequada: neutrófilos >1,5 x 109/L, plaquetas >100 x 109/L, hemoglobina >9 g/dl;
• Função hepática e renal adequada: bilirrubina total 1,5 vezes o limite superior normal (UNL) dos valores normais e AST (SGOT) e/ou ALT (SGPT) <2,5 x UNL (ou <5 x UNL em caso de metástases hepáticas) fosfatase alcalina <2,5 x UNL (ou <5 x UNL no caso de metástases hepáticas); depuração de creatinina ≥50 mL/min ou creatinina sérica 1,5 x UNL;
• INR ou aPTT ≤1,5 ​​× LSN. Os pacientes que estão em doses terapêuticas de anticoagulantes são elegíveis se estiverem em uma dose estável de anticoagulante por 28 dias com valores estáveis ​​de INR e PTT;
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de sangue negativo na consulta inicial. Para este ensaio, as mulheres com potencial para engravidar são definidas como todas as mulheres após a puberdade, a menos que estejam na pós-menopausa por pelo menos 12 meses contínuos, sejam cirurgicamente estéreis ou sejam sexualmente inativas;
• Os participantes e seus parceiros devem estar dispostos a evitar a gravidez durante o estudo e até 6 meses após o último tratamento do estudo. Indivíduos do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar e mulheres com potencial para engravidar devem, portanto, estar dispostos a usar contracepção adequada conforme aprovado pelo investigador (medida contraceptiva de barreira ou contracepção oral);
• Vontade e capacidade de cumprir o protocolo;
• Consentimento informado por escrito para procedimentos de estudo e análises moleculares.

Critério de exclusão:

• Radioterapia para qualquer local dentro de 4 semanas antes do estudo;
• Quimioterapia adjuvante anterior contendo oxaliplatina;
• Tratamento prévio com cetuximab;
• Tratamento prévio com agonistas de CD137, anticorpo terapêutico anti-CTLA4, anti-PD-1 ou anti-PD-L1 ou agentes de direcionamento de vias;
• Tratamento com qualquer medicamento experimental dentro de 30 dias antes da inscrição ou 2 meias-vidas do agente experimental (o que for mais longo);
• Cirurgia de grande porte por qualquer motivo, exceto biópsia diagnóstica, dentro de 4 semanas após o tratamento experimental e/ou se o sujeito não tiver se recuperado totalmente da cirurgia dentro de 4 semanas após o tratamento experimental, ou antecipação da necessidade de procedimento cirúrgico importante durante o curso do estudo;
• Indivíduos recebendo agentes imunossupressores (como esteróides) por qualquer motivo devem reduzir gradualmente esses medicamentos antes do início do tratamento experimental (com exceção de indivíduos com insuficiência adrenal, que podem continuar com corticosteróides em dose de reposição fisiológica, equivalente a < 10 mg de prednisona diariamente ).

Notas:

1. Indivíduos recebendo bisfosfonato ou denosumabe são elegíveis desde que o tratamento tenha sido iniciado pelo menos 14 dias antes da primeira dose do tratamento experimental;

2. A administração prévia ou contínua de esteróides sistêmicos para o tratamento de um fenômeno alérgico agudo é aceitável, desde que se preveja que a administração de esteróides seja concluída em 14 dias ou que a dose diária após 14 dias seja ≤ 10 mg por dia de prednisona equivalente.

   • Todos os indivíduos com metástases cerebrais, exceto aqueles que atendem aos seguintes critérios:

a. As metástases cerebrais foram tratadas localmente, não progrediram pelo menos 2 meses após o término da terapia e nenhuma terapia de manutenção com esteroides é necessária, e b. Ausência de sintomas neurológicos contínuos relacionados à localização cerebral da doença (seqüelas decorrentes do tratamento das metástases cerebrais são aceitáveis).

• Neuropatia periférica sintomática > grau 2 NCI-CTCAE v5.0;
• Outras malignidades coexistentes ou doença maligna prévia (exceto câncer colorretal) nos últimos 5 anos, com exceção de carcinoma de células basais ou escamosas da pele ou carcinoma in situ (bexiga, colo do útero, mama);
• Transplante de órgão anterior, incluindo transplante alogênico de células-tronco;

• Infecções agudas ou crônicas significativas, incluindo, entre outras:

  1. História conhecida de teste positivo para vírus da imunodeficiência humana ou síndrome de imunodeficiência adquirida conhecida;
  2. Hepatite B ativa (definida como tendo um teste de antígeno de superfície de hepatite B [HBsAg] positivo antes do registro) ou hepatite C. Notas: Pacientes com infecção anterior pelo vírus da hepatite B (HBV) ou infecção por HBV resolvida (definida como tendo teste de HBsAg negativo e um anticorpo positivo para o teste de anticorpos do núcleo do antígeno da hepatite B [anti-HBc]) são elegíveis. Os pacientes positivos para o anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis somente se a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para o RNA do HCV.
  3. Tuberculose ativa (história de exposição ou história de teste de TB positivo; mais presença de sintomas clínicos, achados físicos ou radiográficos).

• Doença autoimune ativa, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolipídica, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerose múltipla, vasculite , ou glomerulonefrite, que pode piorar ao receber um agente imunoestimulante:

  1. Indivíduos com diabetes tipo I, vitiligo, psoríase, doença hipo e hipertireoidiana que não requerem tratamento imunossupressor são elegíveis;
  2. História de hipotireoidismo relacionado a autoimune em uma dose estável de hormônio de reposição da tireoide pode ser elegível para este estudo;
  3. A história de diabetes mellitus tipo I controlada em um regime de insulina estável pode ser elegível para este estudo;
  4. Indivíduos que necessitam de reposição hormonal com corticosteróides são elegíveis se os esteróides forem administrados apenas para fins de reposição hormonal e na dose ≤ 10 mg ou 10 mg de prednisona equivalente por dia;
  5. A administração de esteróides por uma via conhecida por resultar em exposição sistêmica mínima (tópica, intranasal, intra-ocular ou inalação) é aceitável.
• História de fibrose pulmonar idiopática (incluindo pneumonite), pneumonite induzida por drogas, pneumonia em organização (isto é, bronquiolite obliterante, pneumonia em organização criptogênica) ou evidência de pneumonite ativa na tomografia computadorizada do tórax. Nota: A história de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitida;
• Hipersensibilidade grave prévia conhecida ao produto experimental ou a qualquer componente de suas formulações, incluindo reações de hipersensibilidade grave conhecidas a moAbs (NCI CTCAE v5.0 Grau ≥ 3), qualquer história ou anafilaxia ou asma descontrolada (isto é, 3 ou mais características de parcialmente asma controlada);
• Mulheres grávidas ou lactantes. Mulheres com potencial para engravidar com teste de gravidez positivo ou sem teste inicial. Mulheres pós-menopáusicas devem ter estado amenorréicas por pelo menos 12 meses para serem consideradas como não tendo potencial para engravidar.

Homens e mulheres sexualmente ativos (com potencial para engravidar) sem vontade de praticar contracepção (medida contraceptiva de barreira ou contracepção oral) durante o estudo e até 6 meses após o último tratamento experimental.

• Abuso conhecido de álcool ou drogas;

• História de doença intercorrente não controlada incluída, mas não limitada a:

  1. Hipertensão não controlada por terapias padrão (não estabilizada em 150/90 mmHg ou inferior);
  2. ou, infecção ativa não controlada requerendo antibióticos no momento do início do tratamento do estudo.
• Doença cardiovascular clinicamente significativa (ou seja, ativa), por exemplo, acidentes vasculares cerebrais (≤6 meses), ataque isquêmico transitório, infarto do miocárdio (≤6 meses), angina grave/instável, enxerto de revascularização do miocárdio/periférica, New York Heart Association (NYHA) insuficiência cardíaca congestiva de grau II ou maior, arritmia cardíaca grave que requer medicação (incluindo prolongamento correto do intervalo QT [QTc] > 470 ms calculado de acordo com Fridericia e/ou marca-passo ou diagnóstico prévio de síndrome do QT longo congênito) ou embolia pulmonar sintomática;
• Coagulopatia descontrolada;
• Falta de integridade do trato gastrointestinal superior ou síndrome de má absorção; doença inflamatória intestinal ativa (ou seja, pacientes que necessitam de intervenções médicas atuais ou que são sintomáticos).
• Todas as outras doenças significativas que, na opinião do Investigador, possam prejudicar a tolerância do indivíduo ao tratamento experimental;
• Qualquer condição psiquiátrica que impeça a compreensão ou prestação de consentimento informado e que limite a conformidade com os requisitos do estudo;
• Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo ou antecipação de que tal vacina viva atenuada será necessária durante o estudo. Nota: é permitida a administração de vacinas inativadas (por exemplo, vacinas inativadas contra influenza);
• Tratamento com corticosteroides sistêmicos ou outros medicamentos imunossupressores sistêmicos (incluindo, entre outros, prednisona, dexametasona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes antifator de necrose tumoral [TNF]) dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo ou necessidade para medicamentos imunossupressores sistêmicos durante o estudo. O uso de corticosteróides inalatórios e mineralocorticóides (por exemplo, fludrocortisona) é permitido;
• Tratamento com agentes imunoestimulantes sistêmicos (incluindo, entre outros, interferons ou interleucina-2) dentro de 4 semanas ou cinco meias-vidas da droga, o que for mais longo, antes do início do tratamento do estudo;
• Incapacidade legal ou capacidade legal limitada.