切除不能な転移性結腸直腸がん患者に対する初期治療としてのAVELUMAB、CETUXIMAB、およびmFOLFOXIRI (AVETRIC)

包含基準:

• -結腸直腸腺癌の組織学的に証明された診断;
• 以前に転移性疾患に対する化学療法で治療されていない、最初は切除不能な転移性結腸直腸癌;
• -RECIST 1.1に従って少なくとも1つの測定可能な病変。
• 腫瘍組織サンプル（原発腫瘍および/または転移部位）の入手可能性;
• 18～75歳の男性または女性。
• 70歳以下の患者ではECOG PSが2以下。 71～75歳の患者のECOG PS 0;
• -少なくとも12週間の平均余命;
• 以前のアジュバント化学療法は、フルオロピリミジン単剤療法で、アジュバントの終了と最初の再発の間に6か月以上経過した場合にのみ許可されました。
• RAS (KRAS および NRAS 遺伝子のコドン 12、13、59、61、117、および 146) 原発性結腸直腸癌または関連する転移の野生型状態 (局所または中央検査室評価);
• -適切な血液学的機能：好中球> 1.5 x 10 / L、血小板> 100 x 10 / L、ヘモグロビン> 9 g / dl;
• 適切な肝機能および腎機能: 総ビリルビンが正常値の上限 (UNL) の 1.5 倍であり、AST (SGOT) および/または ALT (SGPT) <2.5 x UNL (または肝転移の場合は <5 x UNL)アルカリホスファターゼ <2.5 x UNL (肝転移の場合は <5 x UNL);クレアチニンクリアランス≧50 mL/分または血清クレアチニン1.5 x UNL;
• -INRまたはaPTT≤1.5×ULN。 治療用量の抗凝固剤を服用している患者は、安定した INR および PTT 値で 28 日間安定した抗凝固剤を服用している場合に適格です。
• 出産の可能性のある女性は、ベースライン来院時に血液妊娠検査で陰性でなければなりません。 この試験では、出産の可能性のある女性は思春期以降のすべての女性と定義されます。
• 被験者とそのパートナーは、試験中および最後の試験治療の6か月後まで妊娠を避ける意思がある必要があります。 したがって、出産の可能性のある女性パートナーを持つ男性被験者および出産の可能性のある女性被験者は、治験責任医師が承認した適切な避妊法（バリエール避妊手段または経口避妊薬）を喜んで使用する必要があります。
• プロトコルを遵守する意志と能力;
• -研究手順および分子分析に対する書面によるインフォームドコンセント。

除外基準:

• -研究前4週間以内の任意の部位への放射線療法;
• 以前のアジュバントオキサリプラチン含有化学療法;
• セツキシマブによる以前の治療;
• -CD137アゴニスト、抗CTLA4、抗PD-1、または抗PD-L1治療用抗体または経路標的薬による以前の治療;
• -登録前の30日以内の治験薬による治療または2つの治験薬半減期（どちらか長い方）;
• -何らかの理由による大手術（診断生検を除く）、試験治療の4週間以内、および/または被験者が試験治療の4週間以内に手術から完全に回復しなかった場合、またはコース中の大手術の必要性が予想される研究の;
• 何らかの理由で免疫抑制剤（ステロイドなど）を投与されている被験者は、試験治療の開始前にこれらの薬物を漸減する必要があります（ただし、副腎不全の被験者は例外であり、1日あたり10 mg未満のプレドニゾンに相当する生理学的補充用量でコルチコステロイドを継続する可能性があります） ）。

ノート：

1. ビスホスホネートまたはデノスマブを投与されている被験者は、試験治療の初回投与の少なくとも14日前に治療が開始された場合に適格です。

2. 急性アレルギー現象の管理のための全身性ステロイドの以前または継続的な投与は、ステロイドの投与が 14 日以内に完了するか、または 14 日後の 1 日量が 1 日あたり 10 mg 以下であることが予想される限り、許容されます。同等のプレドニゾン。

   • 以下の基準を満たすものを除く、脳転移のあるすべての被験者：

を。脳転移は局所的に治療されており、治療終了後少なくとも 2 か月間進行しておらず、ステロイド維持療法は必要なく、b. 疾患の脳局在化に関連する進行中の神経学的症状はありません（脳転移の治療の結果である後遺症は許容されます）。

• -症候性末梢神経障害> 2グレード NCI-CTCAE v5.0;
• -過去5年以内の他の共存する悪性腫瘍または以前の悪性疾患（結腸直腸がん以外）。 ただし、皮膚の基底細胞がんまたは扁平上皮がんまたは上皮内がん（膀胱、子宮頸部、乳房）を除く。
• -同種幹細胞移植を含む以前の臓器移植;

• 重大な急性または慢性の感染症には、以下が含まれます。

  1. -ヒト免疫不全ウイルスまたは既知の後天性免疫不全症候群の検査で陽性であった既知の病歴;
  2. -活動性のB型肝炎（登録前にB型肝炎表面抗原[HBsAg]検査が陽性であると定義）またはC型肝炎。 B型肝炎コア抗原に対する陽性抗体[抗HBc]抗体検査）が適格です。 C 型肝炎ウイルス (HCV) 抗体が陽性の患者は、ポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) で HCV RNA が陰性である場合にのみ適格です。
  3. 活動性結核（曝露歴または結核検査陽性歴、さらに臨床症状の存在、身体的または放射線学的所見）。

• 重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質症候群に関連する血管血栓症、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、血管炎を含むがこれらに限定されない活動性自己免疫疾患、または糸球体腎炎、免疫刺激剤を受けると悪化する可能性があります。

  1. -I型糖尿病、白斑、乾癬、甲状腺機能低下症および甲状腺機能亢進症を患っており、免疫抑制治療を必要としない被験者は適格です。
  2. 安定した用量の甲状腺補充ホルモンによる自己免疫関連甲状腺機能低下症の病歴は、この研究の対象となる可能性があります。
  3. 安定したインスリンレジメンで制御されたI型糖尿病の病歴は、この研究の対象となる可能性があります。
  4. -コルチコステロイドによるホルモン補充を必要とする被験者は、ステロイドがホルモン補充の目的でのみ投与され、1日あたり10 mgまたは10 mg相当のプレドニゾンの用量で投与される場合に適格です。
  5. 最小限の全身暴露（局所、鼻腔内、眼内、または吸入）をもたらすことが知られている経路によるステロイドの投与は許容されます。
• -特発性肺線維症（肺炎を含む）、薬物誘発性肺炎、組織化肺炎（すなわち、閉塞性細気管支炎、原因不明の組織化肺炎）の病歴、または胸部CTスキャンのスクリーニングにおける活動性肺炎の証拠。 注：放射線領域における放射線肺炎（線維症）の病歴は許可されています。
• -MoAbに対する既知の重度の過敏症反応（NCI CTCAE v5.0グレード≥3）を含む、治験薬またはその製剤中の任意の成分に対する既知の以前の重度の過敏症、任意の病歴またはアナフィラキシー、または制御されていない喘息（つまり、部分的に3つ以上の機能制御された喘息);
• 妊娠中または授乳中の女性。 -ベースラインで妊娠検査が陽性または陰性の、出産の可能性のある女性。 閉経後の女性は、非出産の可能性があると見なされるために、少なくとも 12 か月間無月経でなければなりません。

-性的に活発な男性および女性（出産の可能性がある） 研究中および最後の試験治療後6か月まで避妊（バリエール避妊手段または経口避妊薬）を実践したくない。

• 既知のアルコールまたは薬物乱用;

• コントロールされていない併発疾患の病歴には以下が含まれますが、これらに限定されません:

  1. -標準療法で制御されていない高血圧（150/90 mmHg以下に安定していない）;
  2. または、研究治療の開始時に抗生物質を必要とする制御されていない活動的な感染症。
• -臨床的に重要な（すなわち、アクティブな）心血管疾患、たとえば脳血管障害（6か月以下）、一過性脳虚血発作、心筋梗塞（6か月以下）、重度/不安定狭心症、冠動脈/末梢動脈バイパス移植片、ニューヨーク心臓協会（NYHA）グレードII以上のうっ血性心不全、投薬を必要とする重篤な心不整脈（フリデリシアおよび/またはペースメーカーに従って計算された> 470ミリ秒の正確なQT間隔[QTc]延長、または先天性QT延長症候群の以前の診断を含む）、または症候性肺塞栓症;
• コントロールされていない凝固障害;
• 上部消化管の完全性または吸収不良症候群の欠如;活動性の炎症性腸疾患（すなわち、現在の医療介入を必要とする患者または症状のある患者）。
• -治験責任医師の意見では、被験者の治験治療への耐性を損なう可能性のある他のすべての重大な疾患;
• -インフォームドコンセントの理解またはレンダリングを禁止し、試験要件の遵守を制限する精神医学的状態;
• -研究開始前の4週間以内の弱毒生ワクチンの投与またはそのような弱毒生ワクチンが研究中に必要になると予想される。 注: 不活化ワクチンの投与は許可されています (たとえば、不活化インフルエンザ ワクチン)。
• -全身性コルチコステロイドまたは他の全身性免疫抑制薬（プレドニゾン、デキサメタゾン、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、および抗腫瘍壊死因子を含むがこれらに限定されない）による治療 研究治療または要件の開始前の2週間以内試験中の全身性免疫抑制薬について。 吸入コルチコステロイドおよびミネラルコルチコイド（フルドロコルチゾンなど）の使用は許可されています。
• -全身性免疫刺激剤（インターフェロンまたはインターロイキン-2を含むがこれらに限定されない）による治療 4週間以内または薬物の5半減期のいずれか長い方、研究開始前;
• 法的能力の欠如または制限された法的能力。