AVELUMAB och CETUXIMAB och mFOLFOXIRI som initial terapi för patienter med metastaserad kolorektalcancer som inte kan inopereras (AVETRIC)

Inklusionskriterier:

• Histologiskt bevisad diagnos av kolorektalt adenokarcinom;
• Initialt ooperbar metastaserad kolorektal cancer som inte tidigare behandlats med kemoterapi för metastaserande sjukdom;
• Minst en mätbar lesion enligt RECIST 1.1.;
• Tillgänglighet av ett tumörvävnadsprov (primära tumörer och/eller metastaser);
• Man eller kvinna i åldern 18-75 år;
• ECOG PS ≤2 för patienter ≤70 år; ECOG PS 0 för patienter i åldern 71 till 75 år;
• förväntad livslängd på minst 12 veckor;
• Tidigare adjuvant kemoterapi tillåts endast om med fluoropyrimidin monoterapi och det har gått mer än 6 månader mellan slutet av adjuvant och första skov;
• RAS (kodon 12, 13, 59, 61, 117 och 146 av KRAS- och NRAS-gener) vildtypsstatus av primär kolorektal cancer eller relaterad metastasering (lokal eller central laboratoriebedömning);
• Adekvat hematologisk funktion: neutrofiler >1,5 x 109/L, trombocyter >100 x 109/L, hemoglobin >9 g/dl;
• Adekvat lever- och njurfunktion: totalt bilirubin 1,5 gånger de övre normala gränserna (UNL) för normalvärdena och AST (SGOT) och/eller ALAT (SGPT) <2,5 x UNL (eller <5 x UNL vid levermetastaser) alkaliskt fosfatas <2,5 x UNL (eller <5 x UNL vid levermetastaser); kreatininclearance ≥50 ml/min eller serumkreatinin 1,5 x UNL;
• INR eller aPTT ≤1,5 ​​× ULN. Patienter som är på terapeutiska doser av antikoagulantia är berättigade om de är på en stabil dos av antikoagulantia i 28 dagar med stabila INR- och PTT-värden;
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt blodgraviditetstest vid grundbesöket. För denna prövning definieras kvinnor i fertil ålder som alla kvinnor efter puberteten, såvida de inte är postmenopausala i minst 12 sammanhängande månader, är kirurgiskt sterila eller är sexuellt inaktiva;
• Försökspersoner och deras partner måste vara villiga att undvika graviditet under försöket och fram till 6 månader efter den sista försöksbehandlingen. Manliga försökspersoner med kvinnliga partner i fertil ålder och kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste därför vara villiga att använda adekvat preventivmedel som godkänts av utredaren (barriärpreventivmedel eller oral preventivmedel);
• Vilja och förmåga att följa protokollet;
• Skriftligt informerat samtycke till studieförfaranden och till molekylära analyser.

Exklusions kriterier:

• Strålbehandling till valfri plats inom 4 veckor före studien;
• Tidigare adjuvant oxaliplatin-innehållande kemoterapi;
• Tidigare behandling med cetuximab;
• Tidigare behandling med CD137-agonister, anti-CTLA4, anti-PD-1, eller anti-PD-L1 terapeutiska antikroppar eller vägmålinriktade medel;
• Behandling med valfritt prövningsläkemedel inom 30 dagar före inskrivning eller 2 halveringstider för prövningsmedel (beroende på vilket som är längre);
• Större operation av någon anledning, förutom diagnostisk biopsi, inom 4 veckor efter försöksbehandlingen och/eller om patienten inte har återhämtat sig helt från operationen inom 4 veckor efter försöksbehandlingen, eller förutseende om behovet av större kirurgiskt ingrepp under kursen av studien;
• Försökspersoner som får immunsuppressiva medel (som steroider) av någon anledning bör minskas av dessa läkemedel innan prövningsbehandlingen påbörjas (med undantag för patienter med binjurebarksvikt, som kan fortsätta med kortikosteroider i en fysiologisk ersättningsdos, motsvarande < 10 mg prednison dagligen ).

Anmärkningar:

1. Patienter som får bisfosfonat eller denosumab är berättigade förutsatt att behandlingen påbörjades minst 14 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen;

2. Tidigare eller pågående administrering av systemiska steroider för hantering av ett akut allergiskt fenomen är acceptabelt så länge det förväntas att administreringen av steroider kommer att slutföras inom 14 dagar, eller att den dagliga dosen efter 14 dagar kommer att vara ≤ 10 mg per dag motsvarande prednison.

   • Alla försökspersoner med hjärnmetastaser, förutom de som uppfyller följande kriterier:

a. Hjärnmetastaser har behandlats lokalt, har inte utvecklats minst 2 månader efter avslutad behandling och ingen underhållsbehandling med steroider krävs, och b. Inga pågående neurologiska symtom som är relaterade till hjärnans lokalisering av sjukdomen (sekvele som är en följd av behandlingen av hjärnmetastaserna är acceptabla).

• Symtomatisk perifer neuropati > 2 grad NCI-CTCAE v5.0;
• Andra samexisterande maligniteter eller tidigare malign sjukdom (andra än kolorektal cancer) under de senaste 5 åren med undantag för basal- eller skivepitelcancer i huden eller carcinom in situ (blåsa, livmoderhalscancer, bröst);
• Tidigare organtransplantation, inklusive allogen stamcellstransplantation;

• Betydande akuta eller kroniska infektioner, inklusive bland annat:

  1. Känd historia av att testa positivt för humant immunbristvirus eller känt förvärvat immunbristsyndrom;
  2. Aktiv hepatit B (definierad som att ha ett positivt hepatit B-ytantigen [HBsAg]-test före registrering) eller hepatit C. Anmärkningar: Patienter med tidigare hepatit B-virus (HBV)-infektion eller löst HBV-infektion (definierad som att ha ett negativt HBsAg-test och en positiv antikropp mot hepatit B kärnantigen [anti-HBc] antikroppstest) är berättigade. Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C-virus (HCV) är endast berättigade om polymeraskedjereaktion (PCR) är negativ för HCV-RNA.
  3. Aktiv tuberkulos (historia av exponering eller historia av positivt TB-test; plus närvaro av kliniska symtom, fysiska eller röntgenfynd).

• Aktiv autoimmun sjukdom, inklusive men inte begränsat till myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, vaskulär trombos associerad med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatos, Sjö Guillagrens syndrom-, scarréitis syndrom, skleros, eller glomerulonefrit, som kan försämras när du får ett immunstimulerande medel:

  1. Personer med diabetes typ I, vitiligo, psoriasis, hypo- och hypertyreoideasjukdom som inte kräver immunsuppressiv behandling är berättigade;
  2. Historik av autoimmunrelaterad hypotyreos på en stabil dos av sköldkörtelersättningshormon kan vara berättigad för denna studie;
  3. Historik av kontrollerad typ I-diabetes mellitus på en stabil insulinregim kan vara lämplig för denna studie;
  4. Patienter som kräver hormonersättning med kortikosteroider är berättigade om steroiderna endast administreras i syfte att ersätta hormoner och i dos ≤ 10 mg eller 10 mg ekvivalent prednison per dag;
  5. Administrering av steroider via en väg som är känd för att resultera i minimal systemisk exponering (topisk, intranasal, intro-okulär eller inhalation) är acceptabla.
• Historik av idiopatisk lungfibros (inklusive pneumonit), läkemedelsinducerad pneumonit, organiserande lunginflammation (d.v.s. bronchiolit obliterans, kryptogen organiserande pneumoni) eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av CT-skanning av bröstkorgen. Obs: Historik av strålningspneumonit i strålningsfältet (fibros) är tillåten;
• Känd tidigare allvarlig överkänslighet mot prövningsprodukt eller någon komponent i dess formuleringar, inklusive kända allvarliga överkänslighetsreaktioner mot moAbs (NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 3), någon historia eller anafylaxi, eller okontrollerad astma (det vill säga 3 eller fler kännetecken av partiellt kontrollerad astma);
• Gravida eller ammande kvinnor. Kvinnor i fertil ålder med antingen positivt eller inget graviditetstest vid baslinjen. Postmenopausala kvinnor måste ha varit amenorroiska i minst 12 månader för att anses vara icke-fertila.

Sexuellt aktiva män och kvinnor (i fertil ålder) som är ovilliga att använda preventivmedel (barriärpreventivmedel eller oral preventivmetod) under studien och fram till 6 månader efter den senaste försöksbehandlingen.

• Känt alkohol- eller drogmissbruk;

• Historik av okontrollerad interkurrent sjukdom inkluderar men inte begränsat till:

  1. Hypertoni okontrollerad av standardterapier (ej stabiliserad till 150/90 mmHg eller lägre);
  2. eller okontrollerad aktiv infektion som kräver antibiotika vid tidpunkten för initiering av studiebehandlingen.
• Kliniskt signifikant (dvs aktiv) hjärt-kärlsjukdom till exempel cerebrovaskulära olyckor (≤6 månader), övergående ischemisk attack, hjärtinfarkt (≤6 månader), svår/instabil angina, kranskärls-/perifera artärbypasstransplantat, New York Heart Association (NYHA) kronisk hjärtsvikt av grad II eller högre, allvarlig hjärtarytmi som kräver medicinering (inklusive korrekt QT-intervall [QTc]-förlängning på > 470 msek beräknat enligt Fridericia och/eller pacemaker eller tidigare diagnos av medfödd lång QT-syndrom), eller symptomatisk lungemboli;
• Okontrollerad koagulopati;
• Brist på integritet i övre mag-tarmkanalen eller malabsorptionssyndrom; aktiv inflammatorisk tarmsjukdom (dvs patienter som kräver aktuella medicinska ingrepp eller som är symtomatiska).
• Alla andra signifikanta sjukdomar som, enligt utredarens uppfattning, kan försämra patientens tolerans för försöksbehandling;
• Alla psykiatriska tillstånd som skulle förbjuda förståelsen eller lämnandet av informerat samtycke och som skulle begränsa efterlevnaden av prövningskraven;
• Administrering av ett levande, försvagat vaccin inom 4 veckor före start av studiebehandling eller förväntan att ett sådant levande försvagat vaccin kommer att krävas under studien. Obs: administrering av inaktiverade vacciner är tillåtet (till exempel inaktiverade influensavacciner);
• Behandling med systemiska kortikosteroider eller andra systemiska immunsuppressiva läkemedel (inklusive men inte begränsat till prednison, dexametason, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och medel mot tumörnekrosfaktor [TNF]) inom 2 veckor före eller behov av studiebehandling för systemiska immunsuppressiva läkemedel under försöket. Användning av inhalerade kortikosteroider och mineralokortikoider (t.ex. fludrokortison) är tillåten;
• Behandling med systemiska immunstimulerande medel (inklusive men inte begränsat till interferoner eller interleukin-2) inom 4 veckor eller fem halveringstider av läkemedlet, beroende på vilket som är längre, innan studiebehandlingen påbörjas;
• Rättslig oförmåga eller begränsad rättskapacitet.