AVELUMAB og CETUXIMAB og mFOLFOXIRI som initial terapi for pasienter med metastatisk kolorektal kreft som ikke kan resekteres (AVETRIC)

Inklusjonskriterier:

• Histologisk bevist diagnose av kolorektal adenokarsinom;
• Initialt inoperabel metastatisk kolorektal kreft som ikke tidligere er behandlet med kjemoterapi for metastatisk sykdom;
• Minst én målbar lesjon i henhold til RECIST 1.1.;
• Tilgjengelighet av en tumorvevsprøve (primær tumor og/eller metastatiske steder);
• mann eller kvinne i alderen 18-75 år;
• ECOG PS ≤2 for pasienter i alderen ≤70 år; ECOG PS 0 for pasienter i alderen 71 til 75 år;
• Forventet levetid på minst 12 uker;
• Tidligere adjuvant kjemoterapi kun tillatt hvis det var monoterapi med fluoropyrimidin og det gikk mer enn 6 måneder mellom slutten av adjuvant og første tilbakefall;
• RAS (kodon 12, 13, 59, 61, 117 og 146 av KRAS- og NRAS-gener) villtypestatus for primær kolorektal kreft eller relatert metastaser (lokal eller sentral laboratorievurdering);
• Tilstrekkelig hematologisk funksjon: nøytrofiler >1,5 x 109/L, blodplater >100 x 109/L, hemoglobin >9 g/dl;
• Tilstrekkelig lever- og nyrefunksjon: total bilirubin 1,5 ganger øvre normalgrense (UNL) for normalverdiene og AST (SGOT) og/eller ALT (SGPT) <2,5 x UNL (eller <5 x UNL ved levermetastaser) alkalisk fosfatase <2,5 x UNL (eller <5 x UNL ved levermetastaser); kreatininclearance ≥50 ml/min eller serumkreatinin 1,5 x UNL;
• INR eller aPTT ≤1,5 ​​× ULN. Pasienter som er på terapeutiske doser av antikoagulanter er kvalifisert hvis de er på en stabil dose av antikoagulant i 28 dager med stabile INR- og PTT-verdier;
• Kvinner i fertil alder må ha en negativ blodgraviditetstest ved baseline-besøket. For denne studien er kvinner i fertil alder definert som alle kvinner etter puberteten, med mindre de er postmenopausale i minst 12 sammenhengende måneder, er kirurgisk sterile eller er seksuelt inaktive;
• Forsøkspersonene og deres partnere må være villige til å unngå graviditet under forsøket og inntil 6 måneder etter siste prøvebehandling. Mannlige forsøkspersoner med kvinnelige partnere i fertil alder og kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må derfor være villige til å bruke adekvat prevensjon som godkjent av etterforskeren (barriereprevensjonstiltak eller oral prevensjon);
• Vilje og evne til å overholde protokollen;
• Skriftlig informert samtykke til studieprosedyrer og til molekylære analyser.

Ekskluderingskriterier:

• Strålebehandling til et hvilket som helst sted innen 4 uker før studien;
• Tidligere adjuvans oxaliplatin-holdig kjemoterapi;
• Tidligere behandling med cetuximab;
• Tidligere behandling med CD137-agonister, anti-CTLA4, anti-PD-1 eller anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer eller banemålrettede midler;
• Behandling med et hvilket som helst undersøkelsesmiddel innen 30 dager før registrering eller 2 halveringstider for undersøkelsesmiddel (avhengig av hva som er lengst);
• Større kirurgi uansett årsak, unntatt diagnostisk biopsi, innen 4 uker etter prøvebehandlingen og/eller hvis forsøkspersonen ikke har kommet seg helt etter operasjonen innen 4 uker etter prøvebehandlingen, eller forventet behov for større kirurgisk prosedyre i løpet av kurset av studiet;
• Pasienter som får immunsuppressive midler (som steroider) av en eller annen grunn bør trappes ned med disse legemidlene før oppstart av prøvebehandlingen (med unntak av pasienter med binyrebarksvikt, som kan fortsette med kortikosteroider med fysiologisk erstatningsdose, tilsvarende < 10 mg prednison daglig. ).

Merknader:

1. Personer som får bisfosfonat eller denosumab er kvalifisert forutsatt at behandlingen ble startet minst 14 dager før første dose av prøvebehandlingen;

2. Tidligere eller pågående administrering av systemiske steroider for behandling av et akutt allergisk fenomen er akseptabelt så lenge det forventes at administreringen av steroider vil være fullført i løpet av 14 dager, eller at den daglige dosen etter 14 dager vil være ≤ 10 mg per dag av tilsvarende prednison.

   • Alle forsøkspersoner med hjernemetastaser, bortsett fra de som oppfyller følgende kriterier:

en. Hjernemetastaser har blitt behandlet lokalt, har ikke utviklet seg minst 2 måneder etter fullført behandling, og ingen steroidvedlikeholdsbehandling er nødvendig, og b. Ingen pågående nevrologiske symptomer som er relatert til hjernelokalisering av sykdommen (sekvele som er en konsekvens av behandlingen av hjernemetastasene er akseptable).

• Symptomatisk perifer nevropati > 2 grad NCI-CTCAE v5.0;
• Andre samtidige maligniteter eller tidligere malign sykdom (annet enn tykktarmskreft) i løpet av de siste 5 årene med unntak av basal- eller plateepitelkarsinom i huden eller karsinom in situ (blære, livmorhals, bryst);
• Tidligere organtransplantasjon, inkludert allogen stamcelletransplantasjon;

• Betydelige akutte eller kroniske infeksjoner, inkludert blant annet:

  1. Kjent historie med å ha testet positivt for humant immunsviktvirus eller kjent ervervet immunsviktsyndrom;
  2. Aktiv hepatitt B (definert som å ha en positiv hepatitt B overflateantigen [HBsAg] test før registrering) eller hepatitt C. Merknader: Pasienter med tidligere hepatitt B virus (HBV) infeksjon eller løst HBV infeksjon (definert som å ha en negativ HBsAg test og et positivt antistoff mot hepatitt B kjerneantigen [anti-HBc] antistofftest) er kvalifisert. Pasienter som er positive for antistoff mot hepatitt C-virus (HCV) er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjon (PCR) er negativ for HCV-RNA.
  3. Aktiv tuberkulose (historie med eksponering eller historie med positiv TB-test; pluss tilstedeværelse av kliniske symptomer, fysiske eller radiografiske funn).

• Aktiv autoimmun sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, vaskulær trombose assosiert med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatose, Sjö Guillagrens syndrom, B, Sjö Guillagrens syndrom, B, , eller glomerulonefritt, som kan forverres når du får et immunstimulerende middel:

  1. Personer med diabetes type I, vitiligo, psoriasis, hypo- og hypertyreoideasykdom som ikke krever immunsuppressiv behandling er kvalifisert;
  2. Anamnese med autoimmunrelatert hypotyreose på en stabil dose skjoldbruskkjertelerstatningshormon kan være kvalifisert for denne studien;
  3. Historie med kontrollert type I diabetes mellitus på et stabilt insulinregime kan være kvalifisert for denne studien;
  4. Personer som trenger hormonerstatning med kortikosteroider er kvalifisert dersom steroidene kun administreres for hormonell erstatning og i dose ≤ 10 mg eller 10 mg ekvivalent prednison per dag;
  5. Administrering av steroider via en vei som er kjent for å resultere i minimal systemisk eksponering (topisk, intranasal, intro-okulær eller inhalasjon) er akseptabel.
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose (inkludert lungebetennelse), medikamentindusert lungebetennelse, organiserende lungebetennelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetennelse), eller tegn på aktiv lungebetennelse ved screening CT-skanning av brystet. Merk: Anamnese med strålingspneumonitt i strålefeltet (fibrose) er tillatt;
• Kjent tidligere alvorlig overfølsomhet overfor undersøkelsesproduktet eller en hvilken som helst komponent i dets formuleringer, inkludert kjente alvorlige overfølsomhetsreaksjoner mot moAbs (NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 3), enhver historie eller anafylaksi, eller ukontrollert astma (det vil si 3 eller flere trekk ved delvis kontrollert astma);
• Gravide eller ammende kvinner. Kvinner i fertil alder med enten positiv eller ingen graviditetstest ved baseline. Postmenopausale kvinner må ha vært amenoréiske i minst 12 måneder for å bli vurdert som ikke-fertile.

Seksuelt aktive menn og kvinner (i fertil alder) som ikke er villige til å bruke prevensjon (barriereprevensjon eller oral prevensjon) under studien og inntil 6 måneder etter siste prøvebehandling.

• Kjent alkohol- eller narkotikamisbruk;

• Historie med ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til:

  1. Hypertensjon ukontrollert av standardbehandlinger (ikke stabilisert til 150/90 mmHg eller lavere);
  2. eller ukontrollert aktiv infeksjon som krever antibiotika på tidspunktet for oppstart av studiebehandling.
• Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sykdom, for eksempel cerebrovaskulære ulykker (≤6 måneder), forbigående iskemisk angrep, hjerteinfarkt (≤6 måneder), alvorlig/ustabil angina, koronar/perifer arterie-bypassgraft, New York Heart Association (NYHA) kongestiv hjertesvikt grad II eller høyere, alvorlig hjertearytmi som krever medisinering (inkludert korrekt QT-intervall [QTc]-forlengelse på > 470 msek beregnet i henhold til Fridericia og/eller pacemaker eller tidligere diagnose av medfødt lang QT-syndrom), eller symptomatisk lungeemboli;
• Ukontrollert koagulopati;
• Mangel på integritet i øvre mage-tarmkanal eller malabsorpsjonssyndrom; aktiv inflammatorisk tarmsykdom (dvs. pasienter som krever nåværende medisinske intervensjoner eller som er symptomatiske).
• All annen betydelig sykdom som etter etterforskerens mening kan svekke forsøkspersonens toleranse for prøvebehandling;
• Enhver psykiatrisk tilstand som forbyr forståelse eller gjengivelse av informert samtykke og som vil begrense overholdelse av prøvekrav;
• Administrering av en levende, svekket vaksine innen 4 uker før start av studiebehandling eller forventning om at en slik levende svekket vaksine vil være nødvendig under studien. Merk: administrering av inaktiverte vaksiner er tillatt (for eksempel inaktiverte influensavaksiner);
• Behandling med systemiske kortikosteroider eller andre systemiske immunsuppressive medisiner (inkludert men ikke begrenset til prednison, deksametason, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og anti-tumor nekrosefaktor [TNF] midler) innen 2 uker før eller behov for behandlingsstart for systemiske immunsuppressive medisiner under forsøket. Bruk av inhalerte kortikosteroider og mineralkortikoider (f.eks. fludrokortison) er tillatt;
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert men ikke begrenset til interferoner eller interleukin-2) innen 4 uker eller fem halveringstider av legemidlet, avhengig av hva som er lengst, før start av studiebehandling;
• Juridisk inhabilitet eller begrenset rettslig handleevne.