AVELUMAB és CETUXIMAB és mFOLFOXIRI kezdeti terápia nem reszekálható áttétes vastag- és végbélrákos betegek számára (AVETRIC)

Bevételi kritériumok:

• A colorectalis adenocarcinoma szövettanilag igazolt diagnózisa;
• Kezdetben nem reszekálható metasztatikus vastag- és végbélrák, amelyet korábban nem kezeltek áttétes betegség miatt kemoterápiával;
• Legalább egy mérhető elváltozás a RECIST 1.1. szerint;
• Daganatos szövetminta rendelkezésre állása (elsődleges daganat és/vagy metasztatikus helyek);
• 18-75 éves férfi vagy nő;
• ECOG PS ≤2 ≤70 éves betegeknél; ECOG PS 0 71 és 75 év közötti betegek számára;
• Várható élettartam legalább 12 hét;
• Korábbi adjuváns kemoterápia csak akkor engedélyezett, ha fluoropirimidin monoterápia mellett több mint 6 hónap telt el az adjuváns vége és az első relapszus között;
• RAS (a KRAS és NRAS gének 12., 13., 59., 61., 117. és 146. kodonja) primer vastagbélrák vagy kapcsolódó metasztázis vad típusú állapota (helyi vagy központi laboratóriumi értékelés);
• Megfelelő hematológiai funkció: neutrofilek >1,5 x 109/L, vérlemezkék >100 x 109/L, hemoglobin >9 g/dl;
• Megfelelő máj- és vesefunkció: az összbilirubin a normálérték felső határának (UNL) 1,5-szerese és az AST (SGOT) és/vagy ALT (SGPT) <2,5 x UNL (vagy <5 x UNL májmetasztázisok esetén) alkalikus foszfatáz <2,5 x UNL (vagy <5 x UNL májmetasztázisok esetén); kreatinin clearance ≥50 ml/perc vagy szérum kreatinin 1,5 x UNL;
• INR vagy aPTT ≤1,5 ​​× ULN. Azok a betegek, akik terápiás dózisú antikoagulánsokat szednek, akkor jogosultak arra, hogy 28 napig stabil dózisú véralvadásgátlót szednek stabil INR- és PTT-értékekkel;
• A fogamzóképes korú nőknek negatív terhességi vérvizsgálatot kell végezniük az alaplátogatás alkalmával. Ebben a vizsgálatban fogamzóképes korú nőknek minősülnek minden pubertás utáni nő, kivéve, ha legalább 12 hónapig folyamatosan posztmenopauzában vannak, műtétileg sterilek vagy szexuálisan inaktívak;
• Az alanyoknak és partnereiknek hajlandónak kell lenniük arra, hogy elkerüljék a terhességet a vizsgálat alatt és az utolsó vizsgálati kezelést követő 6 hónapig. A fogamzóképes korú női partnerekkel rendelkező férfi alanyoknak és a fogamzóképes korú női alanyoknak ezért hajlandónak kell lenniük a vizsgáló által jóváhagyott megfelelő fogamzásgátlás alkalmazására (barriere fogamzásgátló módszer vagy orális fogamzásgátlás);
• A protokollnak való megfelelési akarat és képesség;
• Írásos beleegyezés a vizsgálati eljárásokhoz és a molekuláris elemzésekhez.

Kizárási kritériumok:

• Radioterápia bármely helyre a vizsgálat előtt 4 héten belül;
• Korábbi adjuváns oxaliplatin tartalmú kemoterápia;
• Korábbi cetuximab-kezelés;
• Előzetes kezelés CD137 agonistákkal, anti-CTLA4, anti-PD-1 vagy anti-PD-L1 terápiás antitesttel vagy útvonal-célzó ágensekkel;
• Bármely vizsgálati gyógyszerrel végzett kezelés a felvételt megelőző 30 napon belül vagy 2 vizsgálati szer felezési ideje (amelyik hosszabb);
• Bármilyen okból – a diagnosztikai biopszia kivételével – végzett jelentős műtét a próbakezelést követő 4 héten belül és/vagy ha az alany a kísérleti kezelést követő 4 héten belül nem gyógyult meg teljesen a műtétből, vagy a kezelés során várhatóan jelentős sebészeti beavatkozás szükséges. a tanulmányról;
• Azoknál az alanyoknál, akik bármilyen okból immunszuppresszív szereket (például szteroidokat) kapnak, ezeket a gyógyszereket csökkenteni kell a vizsgálati kezelés megkezdése előtt (kivéve a mellékvese-elégtelenségben szenvedő betegeket, akik folytathatják a kortikoszteroidok szedését fiziológiás helyettesítő dózissal, amely napi < 10 mg prednizonnak felel meg ).

Megjegyzések:

1. A biszfoszfonátot vagy denosumabot kapó alanyok jogosultak arra, hogy a kezelést legalább 14 nappal a próbakezelés első adagja előtt megkezdték;

2. A szisztémás szteroidok korábbi vagy folyamatban lévő alkalmazása egy akut allergiás jelenség kezelésére elfogadható mindaddig, amíg a szteroidok beadása várhatóan 14 napon belül befejeződik, vagy a napi adag 14 nap után ≤ 10 mg/nap lesz. ekvivalens prednizont.

   • Minden agyi metasztázisban szenvedő alany, kivéve azokat, akik megfelelnek a következő kritériumoknak:

a. Az agyi metasztázisokat lokálisan kezelték, a terápia befejezése után legalább 2 hónapig nem haladtak előre, és nincs szükség szteroid fenntartó terápiára, és b. A betegség agyi lokalizációjával összefüggő folyamatos neurológiai tünetek (az agyi metasztázisok kezeléséből adódó következmények elfogadhatók).

• Tünetekkel járó perifériás neuropátia > 2 fokozatú NCI-CTCAE v5.0;
• Egyéb, egyidejűleg fennálló rosszindulatú daganatok vagy korábbi rosszindulatú betegség (a vastag- és végbélrák kivételével) az elmúlt 5 évben, kivéve a bőr bazális vagy laphámsejtes karcinómáját vagy in situ (hólyag-, méhnyak-, emlő-) karcinómát;
• Korábbi szervátültetés, beleértve az allogén őssejt-transzplantációt;

• Jelentős akut vagy krónikus fertőzések, beleértve többek között:

  1. Ismert, hogy a kórelőzményben pozitív lett a teszt humán immundeficiencia vírusra vagy ismert szerzett immunhiányos szindróma;
  2. Aktív hepatitis B (amely a regisztráció előtt pozitív hepatitis B felületi antigén [HBsAg] tesztet mutatott) vagy hepatitis C. Megjegyzések: Azok a betegek, akiknél korábban volt hepatitis B vírus (HBV) fertőzés, vagy megszűnt a HBV fertőzés (a definíció szerint negatív HBsAg teszt és a hepatitis B magantigén elleni pozitív antitest [anti-HBc] antitest teszt) alkalmasak. A hepatitis C vírus (HCV) antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció (PCR) negatív a HCV RNS-re.
  3. Aktív tuberkulózis (expozíciós kórelőzmény vagy pozitív TB-teszt; plusz klinikai tünetek, fizikai vagy radiográfiai leletek).

• Aktív autoimmun betegség, beleértve, de nem kizárólagosan a myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegség, antifoszfolipid szindrómával összefüggő vaszkuláris trombózis, Wegener granulomatosis, Sjögren szindróma, Guillain-Barré szindróma, vasculitis multiplex vagy glomerulonephritis, amely súlyosbodhat immunstimuláló szer alkalmazásakor:

  1. I-es típusú cukorbetegségben, vitiligóban, pikkelysömörben, hypo- és hyperthyreosisban szenvedő, immunszuppresszív kezelést nem igénylő alanyok támogathatók;
  2. Stabil dózisú pajzsmirigypótló hormon mellett előforduló autoimmun eredetű hypothyreosis a kórtörténetben részt vehet ebben a vizsgálatban;
  3. Az anamnézisben szereplő kontrollált I-es típusú diabetes mellitus stabil inzulinkezelés mellett alkalmas lehet ebbe a vizsgálatba;
  4. A kortikoszteroidokkal történő hormonpótlást igénylő alanyok jogosultak arra, hogy a szteroidokat csak hormonpótlás céljából adják be, napi ≤ 10 mg vagy 10 mg egyenértékű prednizon dózisban;
  5. A szteroidok olyan úton történő beadása elfogadható, amelyről ismert, hogy minimális szisztémás expozíciót eredményez (topikus, intranazális, intraokuláris vagy inhalációs).
• Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis (beleértve a tüdőgyulladást), gyógyszer okozta tüdőgyulladás, szerveződő tüdőgyulladás (azaz bronchiolitis obliterans, kriptogén szerveződő tüdőgyulladás) vagy aktív tüdőgyulladás bizonyítéka a szűrő mellkasi CT-vizsgálaton. Megjegyzés: A sugárzási területen előforduló tüdőgyulladás (fibrózis) anamnézis megengedett;
• Ismert korábbi súlyos túlérzékenység a vizsgálati készítménnyel vagy annak bármely összetevőjével szemben, beleértve a moAb-k elleni ismert súlyos túlérzékenységi reakciókat (NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 3), bármilyen anamnézis vagy anafilaxia, vagy kontrollálatlan asztma (vagyis 3 vagy több részleges tünet). kontrollált asztma);
• Terhes vagy szoptató nők. Fogamzóképes korú nők, akiknek terhességi tesztje pozitív vagy nem volt a kiinduláskor. A posztmenopauzás nőknek legalább 12 hónapja amenorrhoiásnak kell lenniük ahhoz, hogy nem fogamzóképesnek minősüljenek.

Szexuálisan aktív (fogamzóképes korú) férfiak és nők, akik nem hajlandók fogamzásgátlást (korlátozó fogamzásgátlást vagy orális fogamzásgátlást) alkalmazni a vizsgálat során és az utolsó vizsgálati kezelést követő 6 hónapig.

• Ismert alkohol- vagy kábítószer-visszaélés;

• A kórelőzményben előforduló, kontrollálatlan interkurrens betegségek többek között, de nem kizárólagosan:

  1. A standard terápiákkal nem kontrollált magas vérnyomás (nem stabilizálva 150/90 Hgmm-re vagy alacsonyabbra);
  2. vagy kontrollálatlan aktív fertőzés, amely antibiotikumot igényel a vizsgálati kezelés megkezdésekor.
• Klinikailag jelentős (vagyis aktív) szív- és érrendszeri megbetegedések, például cerebrovaszkuláris balesetek (≤6 hónap), tranziens ischaemiás roham, miokardiális infarktus (≤6 hónap), súlyos/instabil angina, koszorúér/perifériás artéria bypass graft, New York Heart Association (NYHA) fokozatú pangásos szívelégtelenség, gyógyszeres kezelést igénylő súlyos szívritmuszavar (beleértve a Fridericia és/vagy a pacemaker szerint számított > 470 msec-nél nagyobb QT-szakasz [QTc] megnyúlását vagy a veleszületett hosszú QT-szindróma előzetes diagnosztizálását), vagy tüneti tüdőembólia;
• ellenőrizetlen koagulopátia;
• A felső gyomor-bél traktus integritásának hiánya vagy felszívódási zavar szindróma; aktív gyulladásos bélbetegség (azaz aktuális orvosi beavatkozást igénylő vagy tüneti betegek).
• Minden egyéb jelentős betegség, amely a Vizsgáló véleménye szerint ronthatja az alany kísérleti kezeléssel szembeni toleranciáját;
• Bármilyen pszichiátriai állapot, amely megakadályozza a tájékozott beleegyezés megértését vagy megadását, és korlátozza a vizsgálati követelmények betartását;
• Élő, legyengített vakcina beadása a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül, vagy annak feltételezése, hogy ilyen élő, legyengített vakcinára lesz szükség a vizsgálat során. Megjegyzés: inaktivált vakcinák beadása megengedett (például inaktivált influenza elleni vakcinák);
• Kezelés szisztémás kortikoszteroidokkal vagy más szisztémás immunszuppresszív gyógyszerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan a prednizont, dexametazont, ciklofoszfamidot, azatioprint, metotrexátot, talidomidot és daganatellenes nekrózis faktort [TNF]) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héten belül, vagy szükséges szisztémás immunszuppresszív gyógyszerek esetében a vizsgálat során. Inhalációs kortikoszteroidok és mineralokortikoidok (pl. fludrokortizon) használata megengedett;
• Kezelés szisztémás immunstimuláló szerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan az interferonokat vagy az interleukin-2-t) a gyógyszer 4 héten vagy öt felezési idején belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb, a vizsgálati kezelés megkezdése előtt;
• Cselekvőképtelenség vagy korlátozott cselekvőképesség.