AVELUMAB og CETUXIMAB og mFOLFOXIRI som indledende terapi til uoperable metastatiske kolorektal cancerpatienter (AVETRIC)

Inklusionskriterier:

• Histologisk dokumenteret diagnose af kolorektalt adenokarcinom;
• Initialt inoperabel metastatisk kolorektal cancer ikke tidligere behandlet med kemoterapi for metastatisk sygdom;
• Mindst én målbar læsion ifølge RECIST 1.1.;
• Tilgængelighed af en tumorvævsprøve (primær tumor og/eller metastatiske steder);
• Mand eller kvinde i alderen 18-75 år;
• ECOG PS ≤2 for patienter i alderen ≤70 år; ECOG PS 0 for patienter i alderen 71 til 75 år;
• Forventet levetid på mindst 12 uger;
• Tidligere adjuverende kemoterapi er kun tilladt, hvis der er fluoropyrimidin monoterapi, og der er gået mere end 6 måneder mellem afslutningen af ​​adjuvans og første tilbagefald;
• RAS (kodon 12, 13, 59, 61, 117 og 146 af KRAS- og NRAS-gener) vildtypestatus for primær kolorektal cancer eller beslægtet metastase (lokal eller central laboratorievurdering);
• Tilstrækkelig hæmatologisk funktion: neutrofiler >1,5 x 109/L, blodplader >100 x 109/L, hæmoglobin >9 g/dl;
• Tilstrækkelig lever- og nyrefunktion: total bilirubin 1,5 gange de øvre normalgrænser (UNL) for de normale værdier og AST (SGOT) og/eller ALT (SGPT) <2,5 x UNL (eller <5 x UNL i tilfælde af levermetastaser) alkalisk fosfatase <2,5 x UNL (eller <5 x UNL i tilfælde af levermetastaser); kreatininclearance ≥50 ml/min eller serumkreatinin 1,5 x UNL;
• INR eller aPTT ≤1,5 ​​× ULN. Patienter, der er på terapeutiske doser af antikoagulantia, er kvalificerede, hvis de er på en stabil dosis af antikoagulant i 28 dage med stabile INR- og PTT-værdier;
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ blodgraviditetstest ved baseline-besøget. For dette forsøg er kvinder i den fødedygtige alder defineret som alle kvinder efter puberteten, medmindre de er postmenopausale i mindst 12 sammenhængende måneder, er kirurgisk sterile eller er seksuelt inaktive;
• Forsøgspersoner og deres partnere skal være villige til at undgå graviditet under forsøget og indtil 6 måneder efter sidste forsøgsbehandling. Mandlige forsøgspersoner med kvindelige partnere i den fødedygtige alder og kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal derfor være villige til at bruge passende prævention som godkendt af investigator (barriereprævention eller oral prævention);
• Vilje og evne til at overholde protokollen;
• Skriftligt informeret samtykke til undersøgelsesprocedurer og til molekylære analyser.

Ekskluderingskriterier:

• Strålebehandling til ethvert sted inden for 4 uger før undersøgelsen;
• Tidligere adjuverende oxaliplatin-holdig kemoterapi;
• Tidligere behandling med cetuximab;
• Forudgående behandling med CD137-agonister, anti-CTLA4, anti-PD-1 eller anti-PD-L1 terapeutiske antistof eller pathway-targeting-midler;
• Behandling med ethvert forsøgslægemiddel inden for 30 dage før optagelse eller 2 halveringstider for forsøgsmiddel (alt efter hvad der er længst);
• Større operation uanset årsag, undtagen diagnostisk biopsi, inden for 4 uger efter forsøgsbehandlingen og/eller hvis forsøgspersonen ikke er kommet sig helt fra operationen inden for 4 uger efter forsøgsbehandlingen, eller forventning om behovet for større kirurgisk indgreb under forløbet af undersøgelsen;
• Personer, der får immunsuppressive midler (såsom steroider) af en eller anden grund, bør nedtrappes fra disse lægemidler før påbegyndelse af forsøgsbehandlingen (med undtagelse af forsøgspersoner med binyrebarkinsufficiens, som kan fortsætte med kortikosteroider i en fysiologisk erstatningsdosis svarende til < 10 mg prednison dagligt ).

Bemærkninger:

1. Forsøgspersoner, der får bisphosphonat eller denosumab, er berettigede, forudsat at behandlingen blev påbegyndt mindst 14 dage før den første dosis af forsøgsbehandlingen;

2. Tidligere eller igangværende administration af systemiske steroider til behandling af et akut allergisk fænomen er acceptabel, så længe det forventes, at administrationen af ​​steroider vil være afsluttet på 14 dage, eller at den daglige dosis efter 14 dage vil være ≤ 10 mg pr. af tilsvarende prednison.

   • Alle forsøgspersoner med hjernemetastaser, undtagen dem, der opfylder følgende kriterier:

en. Hjernemetastaser er blevet behandlet lokalt, har ikke udviklet sig mindst 2 måneder efter afslutning af behandlingen, og der kræves ingen vedligeholdelsesbehandling med steroider, og b. Ingen vedvarende neurologiske symptomer, der er relateret til hjernens lokalisering af sygdommen (følger, der er en konsekvens af behandlingen af ​​hjernemetastaserne er acceptable).

• Symptomatisk perifer neuropati > 2 grad NCI-CTCAE v5.0;
• Andre samtidige maligniteter eller tidligere malign sygdom (bortset fra kolorektal cancer) inden for de sidste 5 år med undtagelse af basal- eller pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ (blære, livmoderhalskræft, bryst);
• Tidligere organtransplantation, herunder allogen stamcelletransplantation;

• Betydelige akutte eller kroniske infektioner, herunder blandt andre:

  1. Kendt historie med test positiv for human immundefektvirus eller kendt erhvervet immundefektsyndrom;
  2. Aktiv hepatitis B (defineret som at have en positiv hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] test før registrering) eller hepatitis C. Bemærkninger: Patienter med tidligere hepatitis B virus (HBV) infektion eller løst HBV infektion (defineret som havende en negativ HBsAg test og et positivt antistof mod hepatitis B-kerneantigen [anti-HBc]-antistoftest) er kvalificerede. Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktion (PCR) er negativ for HCV-RNA.
  3. Aktiv tuberkulose (historie om eksponering eller historie med positiv TB-test; plus tilstedeværelse af kliniske symptomer, fysiske eller radiografiske fund).

• Aktiv autoimmun sygdom, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipid syndrom, Wegeners granulomatose, Sjö Guillagrens syndrom, B, scleritis, vaskulær syndrom, multipel eller glomerulonefritis, der kan forværres, når du får et immunstimulerende middel:

  1. Personer med diabetes type I, vitiligo, psoriasis, hypo- og hyperthyreoideasygdom, der ikke kræver immunsuppressiv behandling, er kvalificerede;
  2. Anamnese med autoimmun-relateret hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoideaerstatningshormon kan være berettiget til denne undersøgelse;
  3. Anamnese med kontrolleret type I diabetes mellitus på et stabilt insulinregime kan være kvalificeret til denne undersøgelse;
  4. Personer, der kræver hormonerstatning med kortikosteroider, er berettigede, hvis steroiderne kun administreres med det formål at hormonal erstatning og i dosis ≤ 10 mg eller 10 mg ækvivalent prednison pr. dag;
  5. Administration af steroider via en vej, der vides at resultere i minimal systemisk eksponering (topisk, intranasal, intro-okulær eller inhalation) er acceptabel.
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose (inklusive lungebetændelse), lægemiddelinduceret lungebetændelse, organiserende lungebetændelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetændelse) eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af CT-scanning af brystet. Bemærk: Anamnese med strålingspneumonitis i strålingsfeltet (fibrose) er tilladt;
• Kendt tidligere alvorlig overfølsomhed over for forsøgsprodukt eller enhver komponent i dets formuleringer, herunder kendte alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for moAbs (NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 3), enhver anamnese eller anafylaksi eller ukontrolleret astma (det vil sige 3 eller flere træk ved delvist kontrolleret astma);
• Gravide eller ammende kvinder. Kvinder i den fødedygtige alder med enten positiv eller ingen graviditetstest ved baseline. Postmenopausale kvinder skal have været amenoréiske i mindst 12 måneder for at blive betragtet som ikke-fertile.

Seksuelt aktive mænd og kvinder (i den fødedygtige alder) er uvillige til at anvende prævention (barriereprævention eller oral prævention) under undersøgelsen og indtil 6 måneder efter den sidste forsøgsbehandling.

• Kendt alkohol- eller stofmisbrug;

• Anamnese med ukontrolleret interkurrent sygdom inkluderet, men ikke begrænset til:

  1. Hypertension ukontrolleret af standardterapier (ikke stabiliseret til 150/90 mmHg eller lavere);
  2. eller ukontrolleret aktiv infektion, der kræver antibiotika på tidspunktet for påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen.
• Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sygdom, for eksempel cerebrovaskulære ulykker (≤6 måneder), forbigående iskæmisk anfald, myokardieinfarkt (≤6 måneder), svær/ustabil angina, koronar/perifer arterie bypassgraft, New York Heart Association (NYHA) grad II eller større kongestiv hjerteinsufficiens, alvorlig hjertearytmi, der kræver medicin (herunder korrekt QT-interval [QTc] forlængelse på > 470 msek beregnet i henhold til Fridericia og/eller pacemaker eller tidligere diagnose af medfødt lang QT-syndrom), eller symptomatisk lungeemboli;
• Ukontrolleret koagulopati;
• Mangel på integritet i den øvre mave-tarmkanal eller malabsorptionssyndrom; aktiv inflammatorisk tarmsygdom (dvs. patienter, der kræver aktuelle medicinske indgreb, eller som er symptomatiske).
• Al anden væsentlig sygdom, som efter undersøgelseslederens mening kan forringe forsøgspersonens tolerance over for forsøgsbehandling;
• Enhver psykiatrisk tilstand, der ville forbyde forståelsen eller afgivelsen af ​​informeret samtykke, og som ville begrænse overholdelse af prøvekravene;
• Administration af en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før start af undersøgelsesbehandling eller forventning om, at en sådan levende svækket vaccine vil være påkrævet under undersøgelsen. Bemærk: administration af inaktiverede vacciner er tilladt (f.eks. inaktiverede influenzavacciner);
• Behandling med systemiske kortikosteroider eller andre systemiske immunsuppressive lægemidler (herunder, men ikke begrænset til, prednison, dexamethason, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og antitumornekrosefaktor [TNF]-midler) inden for 2 uger før eller påkrævet undersøgelsesbehandling for systemisk immunsuppressiv medicin under forsøget. Brug af inhalerede kortikosteroider og mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison) er tilladt;
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder men ikke begrænset til interferoner eller interleukin-2) inden for 4 uger eller fem halveringstider af lægemidlet, alt efter hvad der er længst, før start af undersøgelsesbehandling;
• Retlig inhabilitet eller begrænset retsevne.