AVELUMAB und CETUXIMAB und mFOLFOXIRI als Initialtherapie für Patienten mit nicht resezierbarem metastasiertem Darmkrebs (AVETRIC)

Einschlusskriterien:

• Histologisch gesicherte Diagnose eines kolorektalen Adenokarzinoms;
• Anfänglich nicht resezierbarer metastasierter Darmkrebs, der zuvor nicht mit einer Chemotherapie wegen metastasierter Erkrankung behandelt wurde;
• Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST 1.1.;
• Verfügbarkeit einer Tumorgewebeprobe (Primärtumor und/oder Metastasen);
• Mann oder Frau im Alter von 18 bis 75 Jahren;
• ECOG PS ≤2 für Patienten im Alter von ≤70 Jahren; ECOG PS 0 für Patienten im Alter von 71 bis 75 Jahren;
• Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen;
• Vorherige adjuvante Chemotherapie nur erlaubt, wenn mit Fluoropyrimidin-Monotherapie und mehr als 6 Monate zwischen dem Ende der adjuvanten und dem ersten Rückfall vergangen sind;
• RAS (Codons 12, 13, 59, 61, 117 und 146 der KRAS- und NRAS-Gene) Wildtyp-Status von primärem kolorektalen Karzinom oder verwandter Metastasierung (lokale oder zentrale Laborbeurteilung);
• Angemessene hämatologische Funktion: Neutrophile >1,5 x 109/l, Blutplättchen >100 x 109/l, Hämoglobin >9 g/dl;
• Ausreichende Leber- und Nierenfunktion: Gesamt-Bilirubin 1,5-mal die oberen Normalgrenzen (UNL) der Normalwerte und AST (SGOT) und/oder ALT (SGPT) < 2,5 x UNL (oder < 5 x UNL bei Lebermetastasen) alkalische Phosphatase < 2,5 x UNL (oder < 5 x UNL bei Lebermetastasen); Kreatinin-Clearance ≥50 ml/min oder Serumkreatinin 1,5 x UNL;
• INR oder aPTT ≤1,5 ​​× ULN. Patienten, die therapeutische Dosen von Antikoagulanzien erhalten, sind geeignet, wenn sie 28 Tage lang eine stabile Dosis von Antikoagulanzien mit stabilen INR- und PTT-Werten erhalten;
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Baseline-Besuch einen negativen Blut-Schwangerschaftstest haben. Für diese Studie sind Frauen im gebärfähigen Alter definiert als alle Frauen nach der Pubertät, es sei denn, sie befinden sich seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten in der Postmenopause, sind chirurgisch steril oder sexuell inaktiv;
• Die Probanden und ihre Partner müssen bereit sein, eine Schwangerschaft während der Studie und bis 6 Monate nach der letzten Studienbehandlung zu vermeiden. Männliche Probanden mit weiblichen Partnern im gebärfähigen Alter und weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen daher bereit sein, eine vom Prüfarzt genehmigte angemessene Verhütungsmethode anzuwenden (Barriere-Verhütungsmaßnahme oder orale Kontrazeption);
• Wille und Fähigkeit, das Protokoll einzuhalten;
• Schriftliche Einverständniserklärung zu Studienverfahren und molekularen Analysen.

Ausschlusskriterien:

• Strahlentherapie an einem beliebigen Ort innerhalb von 4 Wochen vor der Studie;
• Vorherige adjuvante Oxaliplatin-haltige Chemotherapie;
• Vorherige Behandlung mit Cetuximab;
• Vorherige Behandlung mit CD137-Agonisten, therapeutischen Anti-CTLA4-, Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Antikörpern oder Signalweg-Targeting-Mitteln;
• Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen vor der Aufnahme oder 2 Halbwertszeiten des Prüfpräparats (je nachdem, was länger ist);
• Größere Operation aus irgendeinem Grund, außer diagnostischer Biopsie, innerhalb von 4 Wochen nach der Testbehandlung und/oder wenn sich der Patient innerhalb von 4 Wochen nach der Testbehandlung nicht vollständig von der Operation erholt hat, oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs während des Kurses der Studie;
• Patienten, die aus irgendeinem Grund Immunsuppressiva (wie Steroide) erhalten, sollten diese Medikamente vor Beginn der Studienbehandlung ausschleichen (mit Ausnahme von Patienten mit Nebenniereninsuffizienz, die Kortikosteroide in einer physiologischen Ersatzdosis, entsprechend < 10 mg Prednison täglich, fortsetzen können ).

Anmerkungen:

1. Probanden, die Bisphosphonat oder Denosumab erhalten, sind geeignet, sofern die Behandlung mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung begonnen wurde;

2. Die vorherige oder fortlaufende Verabreichung von systemischen Steroiden zur Behandlung eines akuten allergischen Phänomens ist akzeptabel, solange davon ausgegangen wird, dass die Verabreichung von Steroiden innerhalb von 14 Tagen abgeschlossen sein wird oder dass die Tagesdosis nach 14 Tagen ≤ 10 mg pro Tag beträgt von gleichwertigem Prednison.

   • Alle Probanden mit Hirnmetastasen, außer denen, die die folgenden Kriterien erfüllen:

A. Hirnmetastasen wurden lokal behandelt, waren mindestens 2 Monate nach Abschluss der Therapie nicht fortgeschritten und es ist keine Steroid-Erhaltungstherapie erforderlich, und b. Keine anhaltenden neurologischen Symptome, die mit der Hirnlokalisation der Erkrankung zusammenhängen (Folgeerscheinungen, die eine Folge der Behandlung der Hirnmetastasen sind, sind akzeptabel).

• symptomatische periphere Neuropathie > Grad 2 NCI-CTCAE v5.0;
• Andere gleichzeitig bestehende maligne Erkrankungen oder frühere maligne Erkrankungen (außer Darmkrebs) innerhalb der letzten 5 Jahre mit Ausnahme von Basal- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut oder Carcinoma in situ (Blase, Gebärmutterhals, Brust);
• Vorherige Organtransplantation, einschließlich allogener Stammzelltransplantation;

• Signifikante akute oder chronische Infektionen, darunter unter anderem:

  1. Bekannte Vorgeschichte positiver Tests auf humanes Immunschwächevirus oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom;
  2. Aktive Hepatitis B (definiert als positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-Test vor der Registrierung) oder Hepatitis C ein positiver Antikörpertest gegen das Hepatitis-B-Core-Antigen [Anti-HBc]) sind förderfähig. Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ auf HCV-RNA ist.
  3. Aktive Tuberkulose (Vorgeschichte einer Exposition oder eines positiven TB-Tests in der Vorgeschichte; plus Vorhandensein von klinischen Symptomen, körperlichen oder radiologischen Befunden).

• Aktive Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Gefäßthrombose in Verbindung mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis, die sich verschlechtern können, wenn ein immunstimulierendes Mittel verabreicht wird:

  1. Patienten mit Diabetes Typ I, Vitiligo, Psoriasis, Hypo- und Hyperthyreose, die keine immunsuppressive Behandlung benötigen, sind teilnahmeberechtigt;
  2. Eine Autoimmun-assoziierte Hypothyreose in der Anamnese unter stabiler Dosis eines Schilddrüsen-Ersatzhormons kann für diese Studie in Frage kommen;
  3. Die Anamnese eines kontrollierten Typ-I-Diabetes mellitus mit stabiler Insulinbehandlung kann für diese Studie in Frage kommen;
  4. Patienten, die einen Hormonersatz mit Kortikosteroiden benötigen, sind geeignet, wenn die Steroide nur zum Zwecke des Hormonersatz und in einer Dosis von ≤ 10 mg oder 10 mg äquivalentem Prednison pro Tag verabreicht werden;
  5. Die Verabreichung von Steroiden über einen Weg, von dem bekannt ist, dass er zu einer minimalen systemischen Exposition führt (topisch, intranasal, intraokular oder Inhalation), ist akzeptabel.
• Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose (einschließlich Pneumonitis), arzneimittelinduzierter Pneumonitis, organisierender Pneumonie (d. h. Bronchiolitis obliterans, kryptogene organisierende Pneumonie) oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening des Thorax-CT-Scans. Hinweis: Die Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig;
• Bekannte frühere schwere Überempfindlichkeit gegen das Prüfprodukt oder einen Bestandteil seiner Formulierungen, einschließlich bekannter schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf moAbs (NCI CTCAE v5.0 Grad ≥ 3), jegliche Anamnese oder Anaphylaxie oder unkontrolliertes Asthma (d. h. 3 oder mehr Merkmale von partiell kontrolliertes Asthma);
• Schwangere oder stillende Frauen. Frauen im gebärfähigen Alter mit entweder einem positiven oder keinem Schwangerschaftstest zu Studienbeginn. Postmenopausale Frauen müssen seit mindestens 12 Monaten amenorrhoisch sein, um als nicht gebärfähig angesehen zu werden.

Sexuell aktive Männer und Frauen (im gebärfähigen Alter), die während der Studie und bis 6 Monate nach der letzten Studienbehandlung nicht bereit sind, Verhütungsmittel (Barriere-Verhütungsmaßnahme oder orale Kontrazeption) zu praktizieren.

• Bekannter Alkohol- oder Drogenmissbrauch;

• Anamnese einer unkontrollierten interkurrenten Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  1. Durch Standardtherapien unkontrollierter Bluthochdruck (nicht auf 150/90 mmHg oder niedriger stabilisiert);
  2. oder unkontrollierte aktive Infektion, die zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung Antibiotika erfordert.
• Klinisch signifikante (d. h. aktive) kardiovaskuläre Erkrankung, z. B. zerebrovaskuläre Unfälle (≤6 Monate), transitorische ischämische Attacke, Myokardinfarkt (≤6 Monate), schwere/instabile Angina pectoris, koronare/periphere arterielle Bypass-Operation, New York Heart Association (NYHA) dekompensierte Herzinsuffizienz Grad II oder höher, schwerwiegende Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern (einschließlich korrekter Verlängerung des QT-Intervalls [QTc] von > 470 ms, berechnet nach Fridericia und/oder Schrittmacher oder frühere Diagnose eines angeborenen langen QT-Syndroms) oder symptomatische Lungenembolie;
• Unkontrollierte Koagulopathie;
• Fehlende Integrität des oberen Gastrointestinaltrakts oder Malabsorptionssyndrom; aktive entzündliche Darmerkrankung (d. h. Patienten, die aktuelle medizinische Eingriffe benötigen oder die symptomatisch sind).
• Alle anderen signifikanten Krankheiten, die nach Meinung des Prüfarztes die Toleranz des Patienten gegenüber der Studienbehandlung beeinträchtigen könnten;
• Jede psychiatrische Erkrankung, die das Verständnis oder die Erteilung einer Einverständniserklärung verbieten und die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würde;
• Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung, dass ein solcher attenuierter Lebendimpfstoff während der Studie erforderlich sein wird. Hinweis: Die Verabreichung von inaktivierten Impfstoffen ist erlaubt (z. B. inaktivierte Influenza-Impfstoffe);
• Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden oder anderen systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison, Dexamethason, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor [TNF]-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Anforderung für systemische immunsuppressive Medikamente während der Studie. Die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden und Mineralokortikoiden (z. B. Fludrocortison) ist erlaubt;
• Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferone oder Interleukin-2) innerhalb von 4 Wochen oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor Beginn der Studienbehandlung;
• Geschäftsunfähigkeit oder beschränkte Geschäftsfähigkeit.