AVELUMAB et CETUXIMAB et mFOLFOXIRI comme traitement initial pour les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique non résécable (AVETRIC)

Critère d'intégration:

• Diagnostic histologiquement prouvé d'adénocarcinome colorectal ;
• Cancer colorectal métastatique initialement non résécable non préalablement traité par chimiothérapie pour une maladie métastatique ;
• Au moins une lésion mesurable selon RECIST 1.1. ;
• Disponibilité d'un échantillon de tissu tumoral (tumeur primaire et/ou sites métastatiques) ;
• Homme ou femme de 18 à 75 ans ;
• ECOG PS ≤2 pour les patients âgés de ≤70 ans ; ECOG PS 0 pour les patients âgés de 71 à 75 ans ;
• Espérance de vie d'au moins 12 semaines;
• Chimiothérapie adjuvante antérieure autorisée uniquement si avec monothérapie à la fluoropyrimidine et si plus de 6 mois se sont écoulés entre la fin de l'adjuvant et la première rechute ;
• RAS (codons 12, 13, 59, 61, 117 et 146 des gènes KRAS et NRAS) statut de type sauvage du cancer colorectal primitif ou des métastases associées (évaluation en laboratoire local ou central);
• Fonction hématologique adéquate : neutrophiles > 1,5 x 109/L, plaquettes > 100 x 109/L, hémoglobine > 9 g/dl ;
• Fonction hépatique et rénale adéquates : bilirubine totale 1,5 fois les limites normales supérieures (UNL) des valeurs normales et AST (SGOT) et/ou ALT (SGPT) < 2,5 x UNL (ou < 5 x UNL en cas de métastases hépatiques) phosphatase alcaline < 2,5 x UNL (ou < 5 x UNL en cas de métastases hépatiques) ; clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min ou créatinine sérique 1,5 x UNL ;
• INR ou aPTT ≤ 1,5 × LSN. Les patients qui reçoivent des doses thérapeutiques d'anticoagulants sont éligibles s'ils reçoivent une dose stable d'anticoagulant pendant 28 jours avec des valeurs d'INR et de PTT stables ;
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test sanguin de grossesse négatif lors de la visite de référence. Pour cet essai, les femmes en âge de procréer sont définies comme toutes les femmes après la puberté, à moins qu'elles ne soient ménopausées depuis au moins 12 mois consécutifs, qu'elles soient chirurgicalement stériles ou qu'elles soient sexuellement inactives ;
• Les sujets et leurs partenaires doivent être disposés à éviter une grossesse pendant l'essai et jusqu'à 6 mois après le dernier traitement d'essai. Les sujets masculins avec des partenaires féminines en âge de procréer et les sujets féminins en âge de procréer doivent donc être disposés à utiliser une contraception adéquate approuvée par l'investigateur (mesure contraceptive de barrière ou contraception orale) ;
• Volonté et capacité de se conformer au protocole ;
• Consentement éclairé écrit aux procédures d'étude et aux analyses moléculaires.

Critère d'exclusion:

• Radiothérapie sur n'importe quel site dans les 4 semaines précédant l'étude ;
• Antécédents de chimiothérapie adjuvante contenant de l'oxaliplatine ;
• Traitement antérieur par cetuximab ;
• Traitement antérieur avec des agonistes du CD137, des anticorps thérapeutiques anti-CTLA4, anti-PD-1 ou anti-PD-L1 ou des agents ciblant la voie ;
• Traitement avec n'importe quel médicament expérimental dans les 30 jours précédant l'inscription ou 2 demi-vies d'agent expérimental (selon la plus longue);
• Chirurgie majeure pour quelque raison que ce soit, à l'exception de la biopsie diagnostique, dans les 4 semaines suivant le traitement d'essai et/ou si le sujet ne s'est pas complètement remis de la chirurgie dans les 4 semaines suivant le traitement d'essai, ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure pendant le cours de l'étude ;
• Les sujets recevant des agents immunosuppresseurs (tels que des stéroïdes) pour quelque raison que ce soit doivent cesser progressivement ces médicaments avant le début du traitement d'essai (à l'exception des sujets présentant une insuffisance surrénalienne, qui peuvent continuer les corticostéroïdes à une dose de remplacement physiologique, équivalente à < 10 mg de prednisone par jour ).

Remarques:

1. Les sujets recevant du bisphosphonate ou du denosumab sont éligibles à condition que le traitement ait été initié au moins 14 jours avant la première dose du traitement d'essai ;

2. L'administration antérieure ou continue de stéroïdes systémiques pour la prise en charge d'un phénomène allergique aigu est acceptable tant qu'il est prévu que l'administration de stéroïdes sera terminée en 14 jours ou que la dose quotidienne après 14 jours sera ≤ 10 mg par jour de prednisone équivalente.

   • Tous les sujets présentant des métastases cérébrales, sauf ceux répondant aux critères suivants :

un. Les métastases cérébrales ont été traitées localement, n'ont pas progressé au moins 2 mois après la fin du traitement et aucun traitement d'entretien aux stéroïdes n'est requis, et b. Aucun symptôme neurologique persistant lié à la localisation cérébrale de la maladie (les séquelles résultant du traitement des métastases cérébrales sont acceptables).

• Neuropathie périphérique symptomatique > 2 grade NCI-CTCAE v5.0 ;
• Autres tumeurs malignes coexistantes ou maladie maligne antérieure (autre que le cancer colorectal) au cours des 5 dernières années, à l'exception du carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau ou du carcinome in situ (vessie, col de l'utérus, sein);
• Transplantation d'organe antérieure, y compris la greffe de cellules souches allogéniques ;

• Infections aiguës ou chroniques importantes, y compris, entre autres :

  1. Antécédents connus de tests positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine ou syndrome d'immunodéficience acquise connu ;
  2. Hépatite B active (définie comme ayant un test positif de l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] avant l'enregistrement) ou hépatite C. un anticorps positif au test d'anticorps de l'antigène central de l'hépatite B [anti-HBc]) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase (PCR) est négative pour l'ARN du VHC.
  3. Tuberculose active (antécédents d'exposition ou antécédents de test TB positif ; plus présence de symptômes cliniques, signes physiques ou radiographiques).

• Maladie auto-immune active, y compris, mais sans s'y limiter, myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie intestinale inflammatoire, thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques, vascularite , ou glomérulonéphrite, qui pourrait s'aggraver lors de la réception d'un agent immunostimulant :

  1. Les sujets atteints de diabète de type I, de vitiligo, de psoriasis, d'hypothyroïdie et d'hyperthyroïdie ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur sont éligibles ;
  2. Les antécédents d'hypothyroïdie auto-immune avec une dose stable d'hormone de remplacement de la thyroïde peuvent être éligibles pour cette étude ;
  3. Les antécédents de diabète sucré de type I contrôlé sous insuline stable peuvent être éligibles pour cette étude ;
  4. Les sujets nécessitant un remplacement hormonal par des corticostéroïdes sont éligibles si les stéroïdes sont administrés uniquement à des fins de remplacement hormonal et à une dose ≤ 10 mg ou 10 mg équivalent prednisone par jour ;
  5. L'administration de stéroïdes par une voie connue pour entraîner une exposition systémique minimale (topique, intranasale, intro-oculaire ou par inhalation) est acceptable.
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique (y compris la pneumonite), de pneumonite d'origine médicamenteuse, de pneumonie organisée (c. Remarque : les antécédents de pneumopathie radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés ;
• Hypersensibilité sévère antérieure connue au produit expérimental ou à tout composant de ses formulations, y compris les réactions d'hypersensibilité sévères connues aux moAbs (NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 3), tout antécédent ou anaphylaxie, ou asthme non contrôlé (c'est-à-dire 3 caractéristiques ou plus d'un asthme contrôlé);
• Femmes enceintes ou allaitantes. Femmes en âge de procréer avec un test de grossesse positif ou nul au départ. Les femmes ménopausées doivent être en aménorrhée depuis au moins 12 mois pour être considérées comme n'ayant pas le potentiel de procréer.

Hommes et femmes sexuellement actifs (en âge de procréer) ne souhaitant pas pratiquer la contraception (mesure contraceptive de barrière ou contraception orale) pendant l'étude et jusqu'à 6 mois après le dernier traitement d'essai.

• Abus connu d'alcool ou de drogues ;

• Antécédents de maladie intercurrente non contrôlée inclus, mais sans s'y limiter :

  1. Hypertension non contrôlée par les thérapies standard (non stabilisée à 150/90 mmHg ou moins) ;
  2. ou, infection active non contrôlée nécessitant des antibiotiques au moment du début du traitement à l'étude.
• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (c'est-à-dire active), par exemple accidents vasculaires cérébraux (≤6 mois), accident ischémique transitoire, infarctus du myocarde (≤6 mois), angor sévère/instable, pontage aortocoronarien/périphérique, New York Heart Association (NYHA) insuffisance cardiaque congestive de grade II ou supérieur, arythmie cardiaque grave nécessitant des médicaments (y compris un allongement correct de l'intervalle QT [QTc] de > 470 msec calculé selon Fridericia et/ou un stimulateur cardiaque ou un diagnostic antérieur de syndrome du QT long congénital), ou embolie pulmonaire symptomatique ;
• Coagulopathie incontrôlée ;
• Manque d'intégrité du tractus gastro-intestinal supérieur ou syndrome de malabsorption ; maladie intestinale inflammatoire active (c'est-à-dire les patients nécessitant des interventions médicales en cours ou qui présentent des symptômes).
• Toute autre maladie importante qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait altérer la tolérance du sujet au traitement d'essai ;
• Toute condition psychiatrique qui interdirait la compréhension ou le consentement éclairé et qui limiterait le respect des exigences du procès ;
• Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude ou anticipation qu'un tel vaccin vivant atténué sera nécessaire pendant l'étude. Remarque : l'administration de vaccins inactivés est autorisée (par exemple, les vaccins antigrippaux inactivés) ;
• Traitement avec des corticostéroïdes systémiques ou d'autres médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, la prednisone, la dexaméthasone, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-facteur de nécrose tumorale [TNF]) dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou exigence pour les médicaments immunosuppresseurs systémiques pendant l'essai. L'utilisation de corticostéroïdes inhalés et de minéralocorticoïdes (par exemple, la fludrocortisone) est autorisée ;
• Traitement avec des agents immunostimulateurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les interférons ou l'interleukine-2) dans les 4 semaines ou cinq demi-vies du médicament, selon la plus longue des deux, avant le début du traitement à l'étude ;
• Incapacité juridique ou capacité juridique limitée.