AVELUMAB en CETUXIMAB en mFOLFOXIRI als initiële therapie voor patiënten met inoperabele gemetastaseerde colorectale kanker (AVETRIC)

Inclusiecriteria:

• Histologisch bewezen diagnose van colorectaal adenocarcinoom;
• Aanvankelijk inoperabel gemetastaseerd colorectaalcarcinoom niet eerder behandeld met chemotherapie voor gemetastaseerde ziekte;
• Ten minste één meetbare laesie volgens RECIST 1.1.;
• Beschikbaarheid van een tumorweefselmonster (primaire tumor en/of metastatische plaatsen);
• Man of vrouw van 18-75 jaar;
• ECOG PS ≤2 voor patiënten ≤70 jaar; ECOG PS 0 voor patiënten van 71 tot 75 jaar;
• Levensverwachting van minimaal 12 weken;
• Eerdere adjuvante chemotherapie is alleen toegestaan ​​als er bij monotherapie met fluoropyrimidine meer dan 6 maanden zijn verstreken tussen het einde van de adjuvante behandeling en de eerste terugval;
• RAS (codons 12, 13, 59, 61, 117 en 146 van KRAS- en NRAS-genen) wildtypestatus van primaire colorectale kanker of verwante metastase (lokale of centrale laboratoriumbeoordeling);
• Adequate hematologische functie: neutrofielen >1,5 x 109/l, bloedplaatjes >100 x 109/l, hemoglobine >9 g/dl;
• Adequate lever- en nierfunctie: totaal bilirubine 1,5 keer de bovenste normaalwaarden (UNL) van de normaalwaarden en ASAT (SGOT) en/of ALAT (SGPT) <2,5 x UNL (of <5 x UNL in geval van levermetastasen) alkalische fosfatase <2,5 x UNL (of <5 x UNL bij levermetastasen); creatinineklaring ≥50 ml/min of serumcreatinine 1,5 x UNL;
• INR of aPTT ≤1,5 ​​× ULN. Patiënten die therapeutische doses anticoagulantia gebruiken, komen in aanmerking als ze gedurende 28 dagen een stabiele dosis anticoagulantia gebruiken met stabiele INR- en PTT-waarden;
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve bloedzwangerschapstest hebben bij het basisbezoek. Voor deze studie worden vrouwen in de vruchtbare leeftijd gedefinieerd als alle vrouwen na de puberteit, tenzij ze gedurende ten minste 12 aaneengesloten maanden postmenopauzaal zijn, chirurgisch onvruchtbaar zijn of seksueel inactief zijn;
• Proefpersonen en hun partners moeten bereid zijn zwangerschap te vermijden tijdens de proef en tot 6 maanden na de laatste proefbehandeling. Mannelijke proefpersonen met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden en vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten daarom bereid zijn om adequate anticonceptie te gebruiken zoals goedgekeurd door de onderzoeker (barrière-anticonceptiemaatregel of orale anticonceptie);
• Wil en kunnen om het protocol na te leven;
• Schriftelijke geïnformeerde toestemming voor onderzoeksprocedures en moleculaire analyses.

Uitsluitingscriteria:

• Radiotherapie op elke plaats binnen 4 weken vóór het onderzoek;
• Eerdere adjuvante oxaliplatine-bevattende chemotherapie;
• Eerdere behandeling met cetuximab;
• Voorafgaande behandeling met CD137-agonisten, anti-CTLA4, anti-PD-1 of anti-PD-L1 therapeutisch antilichaam of pad-targeting middelen;
• Behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel binnen 30 dagen voorafgaand aan inschrijving of 2 halfwaardetijden van het onderzoeksgeneesmiddel (welke van de twee het langst is);
• Grote operatie om welke reden dan ook, behalve diagnostische biopsie, binnen 4 weken na de proefbehandeling en/of als de proefpersoon niet volledig is hersteld van de operatie binnen 4 weken na de proefbehandeling, of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep tijdens de cursus van de studie;
• Proefpersonen die om welke reden dan ook immunosuppressiva (zoals steroïden) krijgen, moeten deze geneesmiddelen afbouwen voordat de proefbehandeling wordt gestart (met uitzondering van proefpersonen met bijnierinsufficiëntie, die corticosteroïden mogen blijven gebruiken in een fysiologische vervangingsdosis, overeenkomend met < 10 mg prednison per dag). ).

Opmerkingen:

1. Proefpersonen die bisfosfonaat of denosumab krijgen, komen in aanmerking op voorwaarde dat de behandeling ten minste 14 dagen vóór de eerste dosis van de proefbehandeling is gestart;

2. Eerdere of lopende toediening van systemische steroïden voor de behandeling van een acuut allergisch fenomeen is aanvaardbaar zolang wordt verwacht dat de toediening van steroïden binnen 14 dagen zal worden voltooid, of dat de dagelijkse dosis na 14 dagen ≤ 10 mg per dag zal zijn van gelijkwaardige prednison.

   • Alle proefpersonen met hersenmetastasen, behalve degenen die aan de volgende criteria voldoen:

A. hersenmetastasen lokaal zijn behandeld, minimaal 2 maanden na afronding van de therapie geen progressie hebben vertoond en er geen steroïden-onderhoudstherapie nodig is, en b. Geen aanhoudende neurologische symptomen die verband houden met de hersenlokalisatie van de ziekte (restverschijnselen die een gevolg zijn van de behandeling van hersenmetastasen zijn acceptabel).

• Symptomatische perifere neuropathie > 2 graad NCI-CTCAE v5.0;
• Andere gelijktijdig bestaande maligniteiten of eerdere maligniteiten (anders dan colorectale kanker) in de afgelopen 5 jaar, met uitzondering van basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom in situ (blaas, baarmoederhals, borst);
• Eerdere orgaantransplantatie, inclusief allogene stamceltransplantatie;

• Aanzienlijke acute of chronische infecties, waaronder onder andere:

  1. Bekende voorgeschiedenis van positief testen op humaan immunodeficiëntievirus of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom;
  2. Actieve hepatitis B (gedefinieerd als een positieve hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg]-test vóór registratie) of hepatitis C. Opmerkingen: Patiënten met een hepatitis B-virus (HBV)-infectie in het verleden of een verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als een negatieve HBsAg-test en een positief antilichaam tegen hepatitis B-kernantigeen [anti-HBc] antilichaamtest) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie (PCR) negatief is voor HCV-RNA.
  3. Actieve tuberculose (geschiedenis van blootstelling of geschiedenis van positieve tbc-test; plus aanwezigheid van klinische symptomen, fysieke of radiografische bevindingen).

• Actieve auto-immuunziekte, inclusief maar niet beperkt tot myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, Wegener-granulomatose, Sjögren-syndroom, Guillain-Barré-syndroom, multiple sclerose, vasculitis of glomerulonefritis, die kan verslechteren bij het ontvangen van een immunostimulerend middel:

  1. Personen met diabetes type I, vitiligo, psoriasis, hypo- en hyperthyreoïdie waarvoor geen immunosuppressieve behandeling nodig is, komen in aanmerking;
  2. Geschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie op een stabiele dosis schildkliervervangingshormoon kan in aanmerking komen voor deze studie;
  3. Geschiedenis van gecontroleerde diabetes mellitus type I op een stabiel insulineregime kan in aanmerking komen voor deze studie;
  4. Patiënten die hormoonvervanging met corticosteroïden nodig hebben, komen in aanmerking als de steroïden alleen worden toegediend met het oog op hormonale vervanging en in een dosis ≤ 10 mg of 10 mg equivalent prednison per dag;
  5. Toediening van steroïden via een route waarvan bekend is dat deze resulteert in minimale systemische blootstelling (topisch, intranasaal, intro-oculair of inhalatie) is acceptabel.
• Geschiedenis van idiopathische longfibrose (waaronder pneumonitis), door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis, organiserende pneumonie (d.w.z. bronchiolitis obliterans, cryptogene organiserende pneumonie), of bewijs van actieve pneumonitis bij screening van CT-thorax. Let op: Voorgeschiedenis van stralingspneumonitis in het bestralingsveld (fibrose) is toegestaan;
• Bekende eerdere ernstige overgevoeligheid voor het onderzoeksproduct of een component in de formuleringen, waaronder bekende ernstige overgevoeligheidsreacties op moAbs (NCI CTCAE v5.0 Graad ≥ 3), een voorgeschiedenis of anafylaxie, of ongecontroleerde astma (d.w.z. 3 of meer kenmerken van gedeeltelijk gecontroleerde astma);
• Zwangere of zogende vrouwen. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd met een positieve of geen zwangerschapstest bij baseline. Postmenopauzale vrouwen moeten ten minste 12 maanden amenorroe zijn om als niet-vruchtbaar te worden beschouwd.

Seksueel actieve mannen en vrouwen (in de vruchtbare leeftijd) die tijdens het onderzoek en tot 6 maanden na de laatste proefbehandeling geen anticonceptie willen toepassen (barrière-anticonceptiemaatregel of orale anticonceptie).

• Bekend alcohol- of drugsmisbruik;

• Geschiedenis van ongecontroleerde bijkomende ziekte inclusief maar niet beperkt tot:

  1. Hypertensie die niet onder controle is met standaardtherapieën (niet gestabiliseerd tot 150/90 mmHg of lager);
  2. of ongecontroleerde actieve infectie die antibiotica vereist op het moment van aanvang van de studiebehandeling.
• Klinisch significante (d.w.z. actieve) hart- en vaatziekten, bijvoorbeeld cerebrovasculaire accidenten (≤6 maanden), voorbijgaande ischemische aanval, myocardinfarct (≤6 maanden), ernstige/instabiele angina, coronaire/perifere bypass-transplantaat, New York Heart Association (NYHA) graad II of hoger congestief hartfalen, ernstige hartritmestoornissen waarvoor medicatie nodig is (waaronder correct QT-interval [QTc] verlenging van > 470 msec berekend volgens Fridericia en/of pacemaker of eerdere diagnose van congenitaal lang QT-syndroom), of symptomatische longembolie;
• Ongecontroleerde coagulopathie;
• Gebrek aan integriteit van het bovenste deel van het maagdarmkanaal of malabsorptiesyndroom; actieve inflammatoire darmziekte (d.w.z. patiënten die huidige medische interventies nodig hebben of die symptomatisch zijn).
• Alle andere significante ziekten die, naar de mening van de onderzoeker, de tolerantie van proefbehandeling door de proefpersoon zouden kunnen aantasten;
• Elke psychiatrische aandoening die het begrijpen of geven van geïnformeerde toestemming zou verhinderen en die de naleving van de procesvereisten zou beperken;
• Toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling of anticipatie dat een dergelijk levend verzwakt vaccin nodig zal zijn tijdens de studie. Let op: toediening van geïnactiveerde vaccins is toegestaan ​​(bijvoorbeeld geïnactiveerde griepvaccins);
• Behandeling met systemische corticosteroïden of andere systemische immunosuppressiva (inclusief maar niet beperkt tot prednison, dexamethason, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en middelen tegen tumornecrosefactor [TNF]) binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling of vereiste voor systemische immunosuppressiva tijdens de proef. Het gebruik van inhalatiecorticosteroïden en mineralocorticoïden (bijvoorbeeld fludrocortison) is toegestaan;
• Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief maar niet beperkt tot interferonen of interleukine-2) binnen 4 weken of vijf halfwaardetijden van het geneesmiddel, afhankelijk van welke langer is, voorafgaand aan de start van de studiebehandeling;
• Wettelijke onbekwaamheid of beperkte handelingsbekwaamheid.