AVELUMAB y CETUXIMAB y mFOLFOXIRI como terapia inicial para pacientes con cáncer colorrectal metastásico irresecable (AVETRIC)

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico histológicamente probado de adenocarcinoma colorrectal;
• Cáncer colorrectal metastásico inicialmente irresecable no tratado previamente con quimioterapia para la enfermedad metastásica;
• Al menos una lesión medible según RECIST 1.1.;
• Disponibilidad de una muestra de tejido tumoral (tumor primario y/o sitios metastásicos);
• Hombre o mujer de 18 a 75 años de edad;
• ECOG PS ≤2 para pacientes de ≤70 años; ECOG PS 0 para pacientes de 71 a 75 años;
• Esperanza de vida de al menos 12 semanas;
• Quimioterapia adyuvante previa permitida solo si con monoterapia con fluoropirimidina y transcurrieron más de 6 meses entre el final del adyuvante y la primera recaída;
• RAS (codones 12, 13, 59, 61, 117 y 146 de los genes KRAS y NRAS) estado de tipo salvaje de cáncer colorrectal primario o metástasis relacionada (evaluación de laboratorio local o central);
• Función hematológica adecuada: neutrófilos >1,5 x 109/L, plaquetas >100 x 109/L, hemoglobina >9 g/dl;
• Función hepática y renal adecuada: bilirrubina total 1,5 veces los límites superiores de la normalidad (UNL) de los valores normales y AST (SGOT) y/o ALT (SGPT) <2,5 x UNL (o <5 x UNL en caso de metástasis hepáticas) fosfatasa alcalina <2,5 x UNL (o <5 x UNL en caso de metástasis hepáticas); aclaramiento de creatinina ≥50 ml/min o creatinina sérica 1,5 x UNL;
• INR o aPTT ≤1,5 ​​× LSN. Los pacientes que reciben dosis terapéuticas de anticoagulantes son elegibles si reciben una dosis estable de anticoagulante durante 28 días con valores INR y PTT estables;
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en sangre negativa en la visita inicial. Para este ensayo, las mujeres en edad fértil se definen como todas las mujeres después de la pubertad, a menos que sean posmenopáusicas durante al menos 12 meses continuos, sean estériles quirúrgicamente o sean sexualmente inactivas;
• Los sujetos y sus parejas deben estar dispuestos a evitar el embarazo durante el ensayo y hasta 6 meses después del último tratamiento del ensayo. Los sujetos masculinos con parejas femeninas en edad fértil y las mujeres en edad fértil deben, por lo tanto, estar dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos adecuados aprobados por el investigador (medida anticonceptiva de barrera o anticoncepción oral);
• Voluntad y capacidad para cumplir con el protocolo;
• Consentimiento informado por escrito para los procedimientos del estudio y los análisis moleculares.

Criterio de exclusión:

• Radioterapia en cualquier sitio dentro de las 4 semanas anteriores al estudio;
• Quimioterapia adyuvante previa que contiene oxaliplatino;
• Tratamiento previo con cetuximab;
• Tratamiento previo con agonistas de CD137, anticuerpos terapéuticos anti-CTLA4, anti-PD-1 o anti-PD-L1 o agentes dirigidos a vías;
• Tratamiento con cualquier fármaco en investigación dentro de los 30 días anteriores a la inscripción o 2 vidas medias del agente en investigación (lo que sea más largo);
• Cirugía mayor por cualquier motivo, excepto biopsia diagnóstica, dentro de las 4 semanas posteriores al tratamiento de prueba y/o si el sujeto no se ha recuperado completamente de la cirugía dentro de las 4 semanas posteriores al tratamiento de prueba, o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso de El estudio;
• Los sujetos que reciben agentes inmunosupresores (como esteroides) por cualquier motivo deben dejar de tomar estos medicamentos antes de iniciar el tratamiento de prueba (con la excepción de los sujetos con insuficiencia suprarrenal, que pueden continuar con los corticosteroides a una dosis de reemplazo fisiológica, equivalente a < 10 mg de prednisona al día). ).

Notas:

1. Los sujetos que reciben bisfosfonato o denosumab son elegibles siempre que el tratamiento se haya iniciado al menos 14 días antes de la primera dosis del tratamiento de prueba;

2. La administración previa o en curso de esteroides sistémicos para el tratamiento de un fenómeno alérgico agudo es aceptable siempre que se anticipe que la administración de esteroides se completará en 14 días, o que la dosis diaria después de 14 días será ≤ 10 mg por día. de prednisona equivalente.

   • Todos los sujetos con metástasis cerebrales, excepto aquellos que cumplan los siguientes criterios:

a. Las metástasis cerebrales han sido tratadas localmente, no han progresado al menos 2 meses después de completar la terapia y no se requiere terapia de mantenimiento con esteroides, y b. Ausencia de síntomas neurológicos en curso que estén relacionados con la localización cerebral de la enfermedad (se aceptan secuelas que sean consecuencia del tratamiento de las metástasis cerebrales).

• Neuropatía periférica sintomática > grado 2 NCI-CTCAE v5.0;
• Otras neoplasias malignas coexistentes o enfermedad maligna previa (que no sea cáncer colorrectal) en los últimos 5 años, con la excepción de carcinoma de células basales o escamosas de la piel o carcinoma in situ (vejiga, cuello uterino, mama);
• Trasplante de órganos anterior, incluido el trasplante alogénico de células madre;

• Infecciones agudas o crónicas significativas, incluyendo, entre otras:

  1. Antecedentes conocidos de pruebas positivas para el virus de la inmunodeficiencia humana o síndrome de inmunodeficiencia adquirida conocido;
  2. Hepatitis B activa (definida como tener una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] positiva antes del registro) o hepatitis C. Notas: Pacientes con infección previa por el virus de la hepatitis B (VHB) o infección por VHB resuelta (definida como tener una prueba de HBsAg negativa y una prueba positiva de anticuerpos contra el antígeno central de la hepatitis B [anti-HBc]) son elegibles. Los pacientes positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ARN del VHC.
  3. Tuberculosis activa (antecedentes de exposición o antecedentes de prueba de TB positiva; más presencia de síntomas clínicos, hallazgos físicos o radiográficos).

• Enfermedad autoinmune activa, que incluye, entre otras, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, vasculitis , o glomerulonefritis, que pueden empeorar al recibir un agente inmunoestimulador:

  1. Son elegibles los sujetos con diabetes tipo I, vitíligo, psoriasis, hipotiroidismo e hipertiroidismo que no requieran tratamiento inmunosupresor;
  2. Los antecedentes de hipotiroidismo autoinmune relacionado con una dosis estable de hormona tiroidea de reemplazo pueden ser elegibles para este estudio;
  3. Los antecedentes de diabetes mellitus tipo I controlada con un régimen de insulina estable pueden ser elegibles para este estudio;
  4. Los sujetos que requieren reemplazo hormonal con corticosteroides son elegibles si los esteroides se administran solo con el propósito de reemplazo hormonal y en dosis ≤ 10 mg o equivalente a 10 mg de prednisona por día;
  5. Es aceptable la administración de esteroides a través de una vía conocida por dar como resultado una exposición sistémica mínima (tópica, intranasal, intro-ocular o inhalación).
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática (incluida la neumonitis), neumonitis inducida por fármacos, neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica) o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de detección. Nota: Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis);
• Hipersensibilidad grave previa conocida al producto en investigación o a cualquier componente de sus formulaciones, incluidas las reacciones de hipersensibilidad grave conocidas a los moAbs (NCI CTCAE v5.0 Grado ≥ 3), cualquier antecedente o anafilaxia, o asma no controlada (es decir, 3 o más características de asma controlada);
• Mujeres embarazadas o lactantes. Mujeres en edad fértil con una prueba de embarazo positiva o sin ella al inicio del estudio. Las mujeres posmenopáusicas deben haber estado amenorreicas durante al menos 12 meses para ser consideradas no fértiles.

Hombres y mujeres sexualmente activos (en edad fértil) que no estén dispuestos a practicar la anticoncepción (medida anticonceptiva de barrera o anticoncepción oral) durante el estudio y hasta 6 meses después del último tratamiento de prueba.

• Abuso conocido de alcohol o drogas;

• Antecedentes de enfermedades intercurrentes no controladas que incluyen pero no se limitan a:

  1. Hipertensión no controlada por terapias estándar (no estabilizada a 150/90 mmHg o menos);
  2. o, infección activa no controlada que requiere antibióticos al momento de iniciar el tratamiento del estudio.
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa), por ejemplo, accidentes cerebrovasculares (≤6 meses), ataque isquémico transitorio, infarto de miocardio (≤6 meses), angina grave/inestable, injerto de derivación de arteria coronaria/periférica, New York Heart Association (NYHA) insuficiencia cardíaca congestiva de grado II o mayor, arritmia cardíaca grave que requiere medicación (incluida la prolongación correcta del intervalo QT [QTc] de > 470 ms calculado según Fridericia y/o marcapasos o diagnóstico previo de síndrome de QT largo congénito), o embolia pulmonar sintomática;
• coagulopatía no controlada;
• Falta de integridad del tracto gastrointestinal superior o síndrome de malabsorción; enfermedad inflamatoria intestinal activa (es decir, pacientes que requieren intervenciones médicas actuales o que son sintomáticos).
• Cualquier otra enfermedad importante que, en opinión del Investigador, pueda afectar la tolerancia del sujeto al tratamiento de prueba;
• Cualquier condición psiquiátrica que prohíba la comprensión o la prestación del consentimiento informado y que limite el cumplimiento de los requisitos del ensayo;
• Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio o anticipación de que se requerirá dicha vacuna viva atenuada durante el estudio. Nota: se permite la administración de vacunas inactivadas (por ejemplo, vacunas antigripales inactivadas);
• Tratamiento con corticosteroides sistémicos u otros medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona, dexametasona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes antifactor de necrosis tumoral [TNF]) dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, o requisito para medicamentos inmunosupresores sistémicos durante el ensayo. Se permite el uso de corticoides y mineralocorticoides inhalados (p. ej., fludrocortisona);
• Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferones o interleucina-2) dentro de las 4 semanas o cinco semividas del fármaco, lo que sea más prolongado, antes del inicio del tratamiento del estudio;
• Incapacidad jurídica o capacidad jurídica limitada.