AVELUMAB i CETUXIMAB i mFOLFOXIRI jako terapia początkowa u pacjentów z nieoperacyjnym rakiem jelita grubego z przerzutami (AVETRIC)

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzone histologicznie rozpoznanie gruczolakoraka jelita grubego;
• początkowo nieoperacyjny rak jelita grubego z przerzutami, który nie był wcześniej leczony chemioterapią z powodu choroby przerzutowej;
• Co najmniej jedna mierzalna zmiana zgodnie z RECIST 1.1.;
• Dostępność próbki tkanki nowotworowej (guz pierwotny i/lub miejsca przerzutów);
• Mężczyzna lub kobieta w wieku 18-75 lat;
• ECOG PS ≤2 dla pacjentów w wieku ≤70 lat; ECOG PS 0 dla pacjentów w wieku od 71 do 75 lat;
• Oczekiwana długość życia co najmniej 12 tygodni;
• Wcześniejsza chemioterapia adiuwantowa jest dopuszczalna tylko w przypadku monoterapii fluoropirymidyną i od zakończenia leczenia adiuwantowego do pierwszego nawrotu upłynęło więcej niż 6 miesięcy;
• RAS (kodony 12, 13, 59, 61, 117 i 146 genów KRAS i NRAS) status typu dzikiego pierwotnego raka jelita grubego lub powiązanych przerzutów (ocena laboratorium lokalnego lub centralnego);
• Prawidłowa czynność hematologiczna: neutrofile >1,5 x 109/L, płytki krwi >100 x 109/L, hemoglobina >9 g/dl;
• Właściwa czynność wątroby i nerek: bilirubina całkowita 1,5-krotność górnej granicy normy (UNL) wartości prawidłowych i AST (SGOT) i/lub ALT (SGPT) <2,5 x UNL (lub <5 x UNL w przypadku przerzutów do wątroby) fosfataza alkaliczna <2,5 x UNL (lub <5 x UNL w przypadku przerzutów do wątroby); klirens kreatyniny ≥50 ml/min lub stężenie kreatyniny w surowicy 1,5 x UNL;
• INR lub aPTT ≤1,5 ​​× GGN. Pacjenci, którzy otrzymują terapeutyczne dawki leków przeciwzakrzepowych, kwalifikują się, jeśli przyjmują stabilną dawkę antykoagulantów przez 28 dni ze stabilnymi wartościami INR i PTT;
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z krwi podczas wizyty wyjściowej. W tym badaniu kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako wszystkie kobiety po okresie dojrzewania, chyba że są po menopauzie przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy, są chirurgicznie bezpłodne lub nieaktywne seksualnie;
• Uczestniczki i ich partnerzy muszą chcieć unikać ciąży w trakcie badania i do 6 miesięcy po ostatnim leczeniu próbnym. Dlatego mężczyźni mający partnerki w wieku rozrodczym oraz kobiety w wieku rozrodczym muszą być chętni do stosowania odpowiedniej antykoncepcji zatwierdzonej przez badacza (barierowy środek antykoncepcyjny lub doustna antykoncepcja);
• Wola i zdolność do przestrzegania protokołu;
• Pisemna świadoma zgoda na procedury badawcze i analizy molekularne.

Kryteria wyłączenia:

• Radioterapia w dowolne miejsce w ciągu 4 tygodni przed badaniem;
• przebyta chemioterapia adjuwantowa zawierająca oksaliplatynę;
• wcześniejsze leczenie cetuksymabem;
• Wcześniejsze leczenie agonistami CD137, przeciwciałami terapeutycznymi anty-CTLA4, anty-PD-1 lub anty-PD-L1 lub środkami ukierunkowanymi na szlak;
• Leczenie jakimkolwiek badanym lekiem w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania lub 2 okresy półtrwania badanego leku (w zależności od tego, który okres jest dłuższy);
• Poważny zabieg chirurgiczny z dowolnego powodu, z wyjątkiem biopsji diagnostycznej, w ciągu 4 tygodni od leczenia próbnego i/lub jeśli pacjent nie wyzdrowiał w pełni po zabiegu chirurgicznym w ciągu 4 tygodni od leczenia próbnego lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania;
• Osobom otrzymującym z jakiegokolwiek powodu leki immunosupresyjne (takie jak steroidy) należy stopniowo zmniejszać dawkę tych leków przed rozpoczęciem leczenia próbnego (z wyjątkiem pacjentów z niewydolnością nadnerczy, którzy mogą kontynuować podawanie kortykosteroidów w fizjologicznej dawce zastępczej, odpowiadającej < 10 mg prednizonu na dobę). ).

Uwagi:

1. Pacjenci otrzymujący bisfosfonian lub denosumab kwalifikują się pod warunkiem, że leczenie rozpoczęto co najmniej 14 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego;

2. Dopuszczalne jest wcześniejsze lub bieżące podawanie steroidów ogólnoustrojowych w leczeniu ostrych objawów alergicznych, o ile przewiduje się, że podawanie steroidów zostanie zakończone w ciągu 14 dni lub że dawka dobowa po 14 dniach wyniesie ≤ 10 mg na dobę równoważnego prednizonu.

   • Wszyscy pacjenci z przerzutami do mózgu, z wyjątkiem tych, którzy spełniają następujące kryteria:

A. przerzuty do mózgu były leczone miejscowo, nie rozwijały się przez co najmniej 2 miesiące po zakończeniu terapii i nie jest wymagana steroidowa terapia podtrzymująca, b. Brak utrzymujących się objawów neurologicznych związanych z lokalizacją choroby w mózgu (dopuszczalne są następstwa leczenia przerzutów do mózgu).

• Objawowa neuropatia obwodowa > 2 stopnia NCI-CTCAE v5.0;
• Inne współistniejące nowotwory lub wcześniejsza choroba nowotworowa (inna niż rak jelita grubego) w ciągu ostatnich 5 lat z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ (pęcherza moczowego, szyjki macicy, piersi);
• Uprzedni przeszczep narządu, w tym allogeniczny przeszczep komórek macierzystych;

• Znaczące ostre lub przewlekłe infekcje, w tym m.in.:

  1. Znana historia pozytywnych testów na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności;
  2. Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (zdefiniowane jako dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] przed rejestracją) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C. Uwagi: Pacjenci z przebytym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub zakażeniem HBV, które ustało (zdefiniowane jako ujemny wynik testu na obecność HBsAg i pozytywny wynik testu na obecność przeciwciał antygenu rdzeniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc]) kwalifikują się. Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) jest ujemna na obecność RNA HCV.
  3. Czynna gruźlica (historia narażenia lub pozytywny wynik testu na gruźlicę; plus obecność objawów klinicznych, wyników fizycznych lub radiologicznych).

• Aktywna choroba autoimmunologiczna, w tym miastenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré, stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub kłębuszkowe zapalenie nerek, które może ulec pogorszeniu po otrzymaniu środka immunostymulującego:

  1. Kwalifikują się osoby z cukrzycą typu I, bielactwem, łuszczycą, niedoczynnością i nadczynnością tarczycy niewymagające leczenia immunosupresyjnego;
  2. Historia niedoczynności tarczycy o podłożu autoimmunologicznym przy stałej dawce hormonu zastępczego tarczycy może kwalifikować się do tego badania;
  3. Historia kontrolowanej cukrzycy typu I przy stabilnym schemacie insuliny może kwalifikować się do tego badania;
  4. Osoby wymagające hormonalnej terapii zastępczej za pomocą kortykosteroidów kwalifikują się, jeżeli steroidy są podawane wyłącznie w celu hormonalnej terapii zastępczej iw dawce ≤ 10 mg lub równoważnej dawce 10 mg prednizonu na dobę;
  5. Dopuszczalne jest podawanie steroidów drogą, o której wiadomo, że powoduje minimalne narażenie ogólnoustrojowe (miejscowo, donosowo, do oka lub wziewnie).
• Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc (w tym zapalenia płuc), polekowego zapalenia płuc, organizującego się zapalenia płuc (tj. Uwaga: Dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie);
• Znana wcześniejsza ciężka nadwrażliwość na badany produkt lub którykolwiek składnik jego preparatu, w tym znane ciężkie reakcje nadwrażliwości na moAb (stopień ≥ 3 wg NCI CTCAE v5.0), jakakolwiek historia lub anafilaksja lub niekontrolowana astma (tj. 3 lub więcej cech częściowo kontrolowana astma);
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. Kobiety w wieku rozrodczym z dodatnim wynikiem testu ciążowego lub bez testu ciążowego na początku badania. Kobiety po menopauzie muszą nie miesiączkować przez co najmniej 12 miesięcy, aby można je było uznać za zdolne do zajścia w ciążę.

Aktywni seksualnie mężczyźni i kobiety (w wieku rozrodczym) niechętni do stosowania antykoncepcji (barierowych środków antykoncepcyjnych lub doustnej antykoncepcji) podczas badania i do 6 miesięcy po ostatnim leczeniu próbnym.

• Znane nadużywanie alkoholu lub narkotyków;

• Historia niekontrolowanych współistniejących chorób obejmowała między innymi:

  1. Nadciśnienie niekontrolowane standardowymi terapiami (nieustabilizowane do wartości 150/90 mmHg lub niższej);
  2. lub niekontrolowane aktywne zakażenie wymagające antybiotyków w momencie rozpoczęcia leczenia w ramach badania.
• Klinicznie istotna (tj. czynna) choroba sercowo-naczyniowa, na przykład incydenty naczyniowo-mózgowe (≤6 miesięcy), przemijający atak niedokrwienny, zawał mięśnia sercowego (≤6 miesięcy), ciężka/niestabilna dusznica bolesna, pomostowanie tętnic wieńcowych/obwodowych, New York Heart Association (NYHA) zastoinowa niewydolność serca stopnia II lub wyższego, poważne zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia (w tym wydłużenie prawidłowego odstępu QT [QTc] o > 470 ms obliczone według Fridericia i/lub rozrusznika serca lub wcześniejsze rozpoznanie wrodzonego zespołu wydłużonego odstępu QT) lub objawowa zatorowość płucna;
• niekontrolowana koagulopatia;
• Brak integralności górnego odcinka przewodu pokarmowego lub zespół złego wchłaniania; czynna nieswoista choroba zapalna jelit (tj. pacjenci wymagający bieżącej interwencji medycznej lub wykazujący objawy).
• Wszelkie inne istotne choroby, które w opinii Badacza mogą upośledzać tolerancję badanego na leczenie próbne;
• Jakikolwiek stan psychiczny, który uniemożliwiałby zrozumienie lub wyrażenie świadomej zgody i który ograniczałby zgodność z wymaganiami badania;
• Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub przewidywanie, że taka żywa, atenuowana szczepionka będzie wymagana podczas badania. Uwaga: dozwolone jest podawanie szczepionek inaktywowanych (np. inaktywowanych szczepionek przeciw grypie);
• Leczenie ogólnoustrojowymi kortykosteroidami lub innymi ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi prednizonem, deksametazonem, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i czynnikami martwicy nowotworów [TNF]) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub wymóg dla ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych podczas badania. Dozwolone jest stosowanie wziewnych kortykosteroidów i mineralokortykoidów (np. fludrokortyzonu);
• Leczenie układowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonami lub interleukiną-2) w ciągu 4 tygodni lub pięciu okresów półtrwania leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania;
• Niezdolność do czynności prawnych lub ograniczona zdolność do czynności prawnych.