AVELUMAB a CETUXIMAB a mFOLFOXIRI jako počáteční léčba pacientů s neresekovatelným metastatickým kolorektálním karcinomem (AVETRIC)

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky prokázaná diagnóza kolorektálního adenokarcinomu;
• Zpočátku neresekovatelný metastatický kolorektální karcinom, který nebyl dříve léčen chemoterapií pro metastatické onemocnění;
• Alespoň jedna měřitelná léze podle RECIST 1.1.;
• Dostupnost vzorku nádorové tkáně (primární nádor a/nebo metastatická místa);
• Muž nebo žena ve věku 18-75 let;
• ECOG PS ≤ 2 pro pacienty ve věku ≤ 70 let; ECOG PS 0 pro pacienty ve věku 71 až 75 let;
• Očekávaná délka života nejméně 12 týdnů;
• Předchozí adjuvantní chemoterapie byla povolena pouze v případě, že byla monoterapie fluoropyrimidinem a mezi koncem adjuvantní léčby a prvním relapsem uplynulo více než 6 měsíců;
• RAS (kodony 12, 13, 59, 61, 117 a 146 genů KRAS a NRAS) standardní stav primárního kolorektálního karcinomu nebo související metastázy (místní nebo centrální laboratorní hodnocení);
• Přiměřená hematologická funkce: neutrofily >1,5 x 109/l, trombocyty >100 x 109/l, hemoglobin >9 g/dl;
• Přiměřená funkce jater a ledvin: celkový bilirubin 1,5násobek horních normálních limitů (UNL) normálních hodnot a AST (SGOT) a/nebo ALT (SGPT) <2,5 x UNL (nebo <5 x UNL v případě jaterních metastáz) alkalická fosfatáza <2,5 x UNL (nebo <5 x UNL v případě jaterních metastáz); clearance kreatininu ≥50 ml/min nebo sérový kreatinin 1,5 x UNL;
• INR nebo aPTT ≤ 1,5 × ULN. Pacienti, kteří užívají terapeutické dávky antikoagulancií, jsou způsobilí, pokud jsou na stabilní dávce antikoagulancia po dobu 28 dnů se stabilními hodnotami INR a PTT;
• Ženy ve fertilním věku musí mít při vstupní návštěvě negativní krevní těhotenský test. Pro tuto studii jsou ženy ve fertilním věku definovány jako všechny ženy po pubertě, pokud nejsou postmenopauzální po dobu alespoň 12 nepřetržitých měsíců, nejsou chirurgicky sterilní nebo sexuálně neaktivní;
• Subjekty a jejich partneři musí být ochotni vyhnout se těhotenství během studie a do 6 měsíců po poslední léčbě. Mužské subjekty s partnerkami ve fertilním věku a ženy ve fertilním věku musí být proto ochotny používat adekvátní antikoncepci schválenou zkoušejícím (bariérové ​​antikoncepční opatření nebo orální antikoncepce);
• Vůle a schopnost dodržovat protokol;
• Písemný informovaný souhlas se studijními postupy a molekulárními analýzami.

Kritéria vyloučení:

• Radioterapie na jakékoli místo během 4 týdnů před studií;
• Předchozí adjuvantní chemoterapie obsahující oxaliplatinu;
• Předchozí léčba cetuximabem;
• Předchozí léčba CD137 agonisty, anti-CTLA4, anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 terapeutická protilátka nebo činidla zaměřující se na dráhu;
• Léčba jakýmkoliv hodnoceným lékem během 30 dnů před zařazením nebo 2 poločasy zkoušeného činidla (podle toho, co je delší);
• Velký chirurgický zákrok z jakéhokoli důvodu, s výjimkou diagnostické biopsie, do 4 týdnů od zkušební léčby a/nebo pokud se subjekt plně nezotavil z chirurgického zákroku do 4 týdnů od zkušební léčby, nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku během kúry studie;
• Subjekty, které z jakéhokoli důvodu dostávají imunosupresiva (jako jsou steroidy), by měly být tyto léky vysazeny před zahájením zkušební léčby (s výjimkou subjektů s nedostatečností nadledvin, kteří mohou pokračovat v podávání kortikosteroidů ve fyziologické substituční dávce, ekvivalentní < 10 mg prednisonu denně ).

Poznámky:

1. Subjekty užívající bisfosfonát nebo denosumab jsou způsobilé za předpokladu, že léčba byla zahájena alespoň 14 dní před první dávkou zkušební léčby;

2. Předchozí nebo pokračující podávání systémových steroidů pro zvládnutí akutního alergického jevu je přijatelné, pokud se předpokládá, že podávání steroidů bude dokončeno za 14 dní nebo že denní dávka po 14 dnech bude ≤ 10 mg denně ekvivalentního prednisonu.

   • Všichni jedinci s metastázami v mozku, kromě těch, kteří splňují následující kritéria:

A. Mozkové metastázy byly léčeny lokálně, neprogredovaly alespoň 2 měsíce po dokončení terapie a není nutná žádná udržovací léčba steroidy, a b. Žádné přetrvávající neurologické příznaky související s mozkovou lokalizací onemocnění (následky, které jsou důsledkem léčby mozkových metastáz, jsou přijatelné).

• Symptomatická periferní neuropatie > 2 stupně NCI-CTCAE v5.0;
• Jiné souběžně se vyskytující malignity nebo předchozí maligní onemocnění (jiné než kolorektální karcinom) v posledních 5 letech s výjimkou bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ (močového měchýře, děložního čípku, prsu);
• Předchozí transplantace orgánů, včetně alogenní transplantace kmenových buněk;

• Významné akutní nebo chronické infekce, včetně, mimo jiné:

  1. Známá anamnéza pozitivních testů na virus lidské imunodeficience nebo známý syndrom získané imunodeficience;
  2. Aktivní hepatitida B (definovaná jako pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] před registrací) nebo hepatitida C. Poznámky: Pacienti s prodělanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) nebo s vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako s negativním testem HBsAg a pozitivní test na protilátky proti jádrovému antigenu hepatitidy B [anti-HBc] protilátky). Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce (PCR) negativní na HCV RNA.
  3. Aktivní tuberkulóza (anamnéza expozice nebo pozitivní test na TBC v anamnéze; plus přítomnost klinických příznaků, fyzikální nebo rentgenové nálezy).

• Aktivní autoimunitní onemocnění, včetně, ale bez omezení na uvedené, myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjögrenův syndrom, Guillain-Barrého syndrom, vaskulitida, roztroušená skleróza nebo glomerulonefritida, která se může zhoršit při podávání imunostimulační látky:

  1. Subjekty s diabetem typu I, vitiligem, psoriázou, hypo- a hypertyreoidálním onemocněním nevyžadujícím imunosupresivní léčbu jsou způsobilé;
  2. Pro tuto studii může být vhodná anamnéza hypotyreózy související s autoimunitou při stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu;
  3. Anamnéza kontrolovaného diabetes mellitus I. typu na stabilním inzulínovém režimu může být vhodná pro tuto studii;
  4. Subjekty vyžadující hormonální substituci kortikosteroidy jsou způsobilé, pokud jsou steroidy podávány pouze za účelem hormonální substituce a v dávce ≤ 10 mg nebo 10 mg ekvivalentu prednisonu denně;
  5. Podání steroidů cestou, o které je známo, že vede k minimální systémové expozici (lokální, intranazální, intraokulární nebo inhalační), je přijatelné.
• Anamnéza idiopatické plicní fibrózy (včetně pneumonitidy), polékové pneumonitidy, organizující se pneumonie (tj. bronchiolitis obliterans, kryptogenní organizující se pneumonie) nebo důkaz aktivní pneumonitidy při screeningu CT hrudníku. Poznámka: Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena;
• Známá předchozí těžká přecitlivělost na zkoumaný přípravek nebo kteroukoli složku v jeho složení, včetně známých závažných reakcí přecitlivělosti na moAb (NCI CTCAE v5.0 stupeň ≥ 3), jakékoli anamnézy nebo anafylaxe nebo nekontrolovaného astmatu (tj. 3 nebo více příznaků částečně kontrolované astma);
• Těhotné nebo kojící ženy. Ženy ve fertilním věku s pozitivním nebo žádným těhotenským testem na začátku. Postmenopauzální ženy musí mít amenoreu alespoň 12 měsíců, aby mohly být považovány za ženy, které nemohou otěhotnět.

Sexuálně aktivní muži a ženy (ve fertilním věku), kteří nejsou ochotni používat antikoncepci (bariérové ​​antikoncepční opatření nebo orální antikoncepce) během studie a do 6 měsíců po poslední zkušební léčbě.

• Známé zneužívání alkoholu nebo drog;

• Anamnéza nekontrolovaného interkurentního onemocnění zahrnovala, ale bez omezení na:

  1. Hypertenze nekontrolovaná standardními terapiemi (nestabilizovaná na 150/90 mmHg nebo nižší);
  2. nebo nekontrolovaná aktivní infekce vyžadující antibiotika v době zahájení studijní léčby.
• Klinicky významné (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění, například cerebrovaskulární příhody (≤6 měsíců), tranzitorní ischemická ataka, infarkt myokardu (≤6 měsíců), těžká/nestabilní angina pectoris, bypass koronární/periferní tepny, New York Heart Association (NYHA) městnavé srdeční selhání stupně II nebo vyšší, závažná srdeční arytmie vyžadující léčbu (včetně správného prodloužení QT intervalu [QTc] o > 470 ms, vypočteného podle Fridericie a/nebo kardiostimulátoru nebo předchozí diagnózy vrozeného syndromu dlouhého QT) nebo symptomatická plicní embolie;
• Nekontrolovaná koagulopatie;
• Nedostatek integrity horního gastrointestinálního traktu nebo malabsorpční syndrom; aktivní zánětlivé onemocnění střev (tj. pacienti vyžadující současnou lékařskou intervenci nebo kteří jsou symptomatickí).
• Všechna další významná onemocnění, která by podle názoru zkoušejícího mohla zhoršit toleranci subjektu ke zkušební léčbě;
• Jakýkoli psychiatrický stav, který by bránil porozumění nebo poskytnutí informovaného souhlasu a který by omezoval soulad s požadavky studie;
• Podávání živé oslabené vakcíny během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo očekávání, že taková živá atenuovaná vakcína bude během studie vyžadována. Poznámka: podávání inaktivovaných vakcín je povoleno (například inaktivované vakcíny proti chřipce);
• Léčba systémovými kortikosteroidy nebo jinými systémovými imunosupresivními léky (včetně mimo jiné prednisonu, dexametazonu, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a látek protinádorového nekrotizujícího faktoru [TNF]) během 2 týdnů před zahájením studijní léčby nebo požadavku pro systémové imunosupresivní léky během studie. Použití inhalačních kortikosteroidů a mineralokortikoidů (např. fludrokortison) je povoleno;
• Léčba systémovými imunostimulačními činidly (včetně, ale bez omezení, interferonů nebo interleukinu-2) během 4 týdnů nebo pěti poločasů léčiva, podle toho, co je delší, před zahájením studijní léčby;
• Právní nezpůsobilost nebo omezená způsobilost k právním úkonům.