AVELUMAB ja CETUXIMAB ja mFOLFOXIRI alkuhoitona ei-leikkaukselle kelpaaville metastaattisille kolorektaalisyöpäpotilaille (AVETRIC)

Sisällyttämiskriteerit:

• Histologisesti todistettu kolorektaalisen adenokarsinooman diagnoosi;
• Aluksi ei-leikkaukseen kelpaava metastaattinen paksusuolensyöpä, jota ei ole aiemmin hoidettu kemoterapialla metastaattisen taudin vuoksi;
• Vähintään yksi mitattavissa oleva leesio RECIST 1.1:n mukaisesti;
• Kasvainkudosnäytteen saatavuus (primaarinen kasvain ja/tai metastaattiset kohdat);
• 18-75-vuotiaat mies tai nainen;
• ECOG PS ≤2 potilaille, joiden ikä on ≤70 vuotta; ECOG PS 0 71–75-vuotiaille potilaille;
• elinajanodote vähintään 12 viikkoa;
• Aikaisempi adjuvanttikemoterapia sallittu vain, jos fluoropyrimidiinimonoterapiaa ja yli 6 kuukautta on kulunut adjuvantin päättymisen ja ensimmäisen relapsin välillä;
• RAS (KRAS- ja NRAS-geenien kodonit 12, 13, 59, 61, 117 ja 146) primaarisen paksusuolensyövän tai siihen liittyvän metastaasin villityypin tila (paikallinen tai keskuslaboratorioarviointi);
• Riittävä hematologinen toiminta: neutrofiilit > 1,5 x 109/l, verihiutaleet > 100 x 109/l, hemoglobiini > 9 g/dl;
• Riittävä maksan ja munuaisten toiminta: kokonaisbilirubiini 1,5 kertaa normaaliarvojen yläraja (UNL) ja AST (SGOT) ja/tai ALT (SGPT) < 2,5 x UNL (tai < 5 x UNL maksametastaasien tapauksessa) alkalinen fosfataasi <2,5 x UNL (tai <5 x UNL maksametastaasien tapauksessa); kreatiniinipuhdistuma ≥50 ml/min tai seerumin kreatiniini 1,5 x UNL;
• INR tai aPTT ≤1,5 ​​× ULN. Potilaat, jotka saavat terapeuttisia annoksia antikoagulantteja, ovat kelvollisia, jos he saavat vakaata antikoagulanttiannosta 28 päivän ajan ja INR- ja PTT-arvot ovat vakaat.
• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen veriraskaustesti lähtötilanteessa. Tässä tutkimuksessa hedelmällisessä iässä olevilla naisilla tarkoitetaan kaikkia murrosiän jälkeen olevia naisia, paitsi jos he ovat postmenopausaalisilla vähintään 12 kuukautta yhtäjaksoisesti, ovat kirurgisesti steriilejä tai seksuaalisesti inaktiivisia;
• Koehenkilöiden ja heidän kumppaniensa on oltava valmiita välttämään raskautta tutkimuksen aikana ja 6 kuukautta viimeisen koehoidon jälkeen. Miesten, joilla on hedelmällisessä iässä olevia naispuolisoita, ja hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten koehenkilöiden on siksi oltava valmiita käyttämään tutkijan hyväksymää riittävää ehkäisyä (esteehkäisymenetelmä tai oraalinen ehkäisy);
• Tahto ja kyky noudattaa protokollaa;
• Kirjallinen tietoinen suostumus tutkimusmenetelmiin ja molekyylianalyyseihin.

Poissulkemiskriteerit:

• Sädehoito mihin tahansa kohtaan 4 viikon sisällä ennen tutkimusta;
• Aikaisempi adjuvantti-oksaliplatiinia sisältävä kemoterapia;
• Aiempi hoito setuksimabilla;
• Aiempi hoito CD137-agonisteilla, anti-CTLA4-, anti-PD-1- tai anti-PD-L1-terapeuttisilla vasta-aineilla tai reittiin kohdistavilla aineilla;
• Hoito millä tahansa tutkimuslääkkeellä 30 päivän sisällä ennen ilmoittautumista tai 2 tutkittavan aineen puoliintumisaikaa (sen mukaan kumpi on pidempi);
• Suuri leikkaus mistä tahansa syystä, paitsi diagnostinen biopsia, 4 viikon kuluessa koehoidosta ja/tai jos koehenkilö ei ole täysin toipunut leikkauksesta 4 viikon kuluessa koehoidosta, tai suuren kirurgisen toimenpiteen tarpeen ennakointi kurssin aikana tutkimuksesta;
• Potilaiden, jotka saavat immunosuppressiivisia aineita (kuten steroideja) mistä tahansa syystä, tulee vähentää näiden lääkkeiden käytöstä ennen koehoidon aloittamista (lukuun ottamatta lisämunuaisten vajaatoimintaa sairastavia henkilöitä, jotka voivat jatkaa kortikosteroidien käyttöä fysiologisella korvausannoksella, joka vastaa < 10 mg prednisonia päivässä ).

Huomautuksia:

1. Bisfosfonaattia tai denosumabia saavat koehenkilöt ovat kelvollisia edellyttäen, että hoito aloitettiin vähintään 14 päivää ennen ensimmäistä koehoidon annosta;

2. Aiempi tai meneillään oleva systeemisten steroidien antaminen akuutin allergisen ilmiön hoitoon on hyväksyttävää niin kauan kuin on odotettavissa, että steroidien antaminen saadaan päätökseen 14 päivän kuluessa tai että vuorokausiannos 14 päivän jälkeen on ≤ 10 mg päivässä vastaavaa prednisonia.

   • Kaikki koehenkilöt, joilla on aivometastaaseja, paitsi ne, jotka täyttävät seuraavat kriteerit:

a. Etastaasit aivoissa on hoidettu paikallisesti, ne eivät ole edenneet vähintään 2 kuukautta hoidon päättymisen jälkeen, eikä steroidiylläpitohoitoa tarvita, ja b. Ei jatkuvia neurologisia oireita, jotka liittyvät taudin lokalisaatioon aivoissa (aivometastaasien hoidosta johtuvat seuraukset ovat hyväksyttäviä).

• Oireellinen perifeerinen neuropatia > 2 asteen NCI-CTCAE v5.0;
• Muut rinnakkaiset pahanlaatuiset kasvaimet tai aiempi pahanlaatuinen sairaus (muu kuin paksusuolensyöpä) viimeisen 5 vuoden aikana, lukuun ottamatta ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpää tai in situ -karsinoomaa (virtsarakko, kohdunkaulan, rintasyöpä);
• Aikaisempi elinsiirto, mukaan lukien allogeeninen kantasolusiirto;

• Merkittävät akuutit tai krooniset infektiot, mukaan lukien mm.

  1. Tiedossa oleva positiivinen testi ihmisen immuunikatoviruksen tai tunnetun hankitun immuunikato-oireyhtymän varalta;
  2. Aktiivinen B-hepatiitti (määritetään positiiviseksi hepatiitti B -pinta-antigeenin [HBsAg]-testi ennen rekisteröintiä) tai hepatiitti C. Huomautuksia: Potilaat, joilla on aiemmin ollut hepatiitti B -virusinfektio (HBV) tai parantunut HBV-infektio (määritelty, jos HBsAg-testi on negatiivinen ja positiivinen vasta-aine hepatiitti B -ydinantigeenille [anti-HBc] -vasta-ainetesti) ovat kelvollisia. Potilaat, jotka ovat positiivisia hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-aineille, ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio (PCR) on negatiivinen HCV-RNA:lle.
  3. Aktiivinen tuberkuloosi (altistushistoria tai positiivinen tuberkuloositesti; plus kliiniset oireet, fyysiset tai röntgenlöydökset).

• Aktiivinen autoimmuunisairaus, mukaan lukien mutta rajoittumatta myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidioireyhtymään liittyvä verisuonitukos, Wegenerin granulomatoosi, Sjögrenin oireyhtymä, Guillain-Barrén oireyhtymä, Guillain-Barrén oireyhtymä, multippeli tai glomerulonefriitti, joka saattaa pahentua, kun saat immunostimuloivaa ainetta:

  1. Potilaat, joilla on tyypin I diabetes, vitiligo, psoriaasi, hypo- ja hypertyreoosi, jotka eivät vaadi immunosuppressiivista hoitoa, ovat kelvollisia;
  2. Aiemmin autoimmuuniperäinen kilpirauhasen vajaatoiminta ja kilpirauhasen korvaushormonin vakaa annos voivat olla kelvollisia tähän tutkimukseen.
  3. Aiemmin kontrolloitu tyypin I diabetes mellitus vakaalla insuliinihoito-ohjelmalla voi olla kelvollinen tähän tutkimukseen;
  4. Potilaat, jotka tarvitsevat hormonikorvaushoitoa kortikosteroideilla, ovat kelpoisia, jos steroideja annetaan vain hormonikorvaustarkoituksessa ja annoksena ≤ 10 mg tai 10 mg vastaavaa prednisonia päivässä;
  5. Steroidien antaminen reittiä, jonka tiedetään johtavan minimaaliseen systeemiseen altistukseen (paikallinen, intranasaalinen, silmänsisäinen tai inhalaatio), on hyväksyttävää.
• Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi (mukaan lukien pneumoniitti), lääkkeiden aiheuttama keuhkokuume, organisoituva keuhkokuume (eli obliterans bronchiolitis, kryptogeeninen organisoituva keuhkokuume) tai merkkejä aktiivisesta keuhkotulehduksesta rintakehän TT-skannauksessa. Huomautus: Säteilykeuhkotulehduksen esiintyminen säteilykentällä (fibroosi) on sallittu;
• Tunnettu aiempi vakava yliherkkyys tutkimustuotteelle tai jollekin sen formulaatioiden aineosalle, mukaan lukien tunnetut vakavat yliherkkyysreaktiot moAb:ille (NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 3), mikä tahansa historia tai anafylaksia tai hallitsematon astma (eli 3 tai useampia osittaisia ​​oireita) hallinnassa oleva astma);
• Raskaana oleville tai imettäville naisille. Hedelmällisessä iässä olevat naiset, joiden raskaustesti oli positiivinen tai ei ollenkaan. Postmenopausaalisilla naisilla on täytynyt olla amenorreaa vähintään 12 kuukautta, jotta he eivät voi tulla raskaaksi.

Seksuaalisesti aktiiviset miehet ja naiset (hedelmällisessä iässä), jotka eivät ole halukkaita käyttämään ehkäisyä (esteistä ehkäisyä tai suun kautta otettavaa ehkäisyä) tutkimuksen aikana ja 6 kuukautta viimeisen koehoidon jälkeen.

• Tunnettu alkoholin tai huumeiden väärinkäyttö;

• Hallitsemattomien sairauksien historia sisältää, mutta ei rajoittuen:

  1. Tavallisilla hoidoilla hallitsematon hypertensio (ei stabiloitu arvoon 150/90 mmHg tai sen alle);
  2. tai kontrolloimaton aktiivinen infektio, joka vaatii antibiootteja tutkimushoidon aloitushetkellä.
• Kliinisesti merkittävä (eli aktiivinen) sydän- ja verisuonisairaus, kuten aivoverenkiertohäiriöt (≤6 kuukautta), ohimenevä iskeeminen kohtaus, sydäninfarkti (≤6 kuukautta), vaikea/epästabiili angina, sepelvaltimoiden/perifeeristen valtimoiden ohitusleikkaus, New York Heart Association (NYHA) asteen II tai sitä korkeampi kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, vakava sydämen rytmihäiriö, joka vaatii lääkitystä (mukaan lukien oikea QT-ajan [QTc] pidentyminen > 470 ms Friderician ja/tai sydämentahdistimen tai synnynnäisen pitkän QT-oireyhtymän aikaisemman diagnoosin mukaan) tai oireinen keuhkoembolia;
• Hallitsematon koagulopatia;
• Ylemmän maha-suolikanavan eheyden puute tai imeytymishäiriö; aktiivinen tulehduksellinen suolistosairaus (eli potilaat, jotka tarvitsevat ajankohtaisia ​​lääketieteellisiä toimenpiteitä tai jotka ovat oireellisia).
• Kaikki muut merkittävät sairaudet, jotka tutkijan näkemyksen mukaan voivat heikentää tutkittavan koehoidon sietokykyä;
• Mikä tahansa psykiatrinen tila, joka estäisi tietoisen suostumuksen ymmärtämisen tai antamisen ja joka rajoittaisi koevaatimusten noudattamista;
• Elävän, heikennetyn rokotteen antaminen 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai oletus, että tällaista elävää heikennettyä rokotetta tarvitaan tutkimuksen aikana. Huomautus: inaktivoitujen rokotteiden antaminen on sallittua (esimerkiksi inaktivoidut influenssarokotteet);
• Hoito systeemisillä kortikosteroideilla tai muilla systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, prednisoni, deksametasoni, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja kasvainnekroositekijä [TNF] -aineet) 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai vaatimuksen systeemisille immunosuppressiivisille lääkkeille kokeen aikana. Inhaloitavien kortikosteroidien ja mineralokortikoidien (esim. fludrokortisoni) käyttö on sallittua;
• Hoito systeemisillä immunostimulatorisilla aineilla (mukaan lukien interferonit tai interleukiini-2, mutta ei niihin rajoittuen) 4 viikon tai viiden lääkkeen puoliintumisajan kuluessa, riippuen siitä kumpi on pidempi, ennen tutkimushoidon aloittamista;
• Oikeuskelpoisuus tai rajoitettu oikeustoimikelpoisuus.