AVELUMAB e CETUXIMAB e mFOLFOXIRI come terapia iniziale per i pazienti con carcinoma colorettale metastatico non resecabile (AVETRIC)

Criterio di inclusione:

• Diagnosi istologicamente provata di adenocarcinoma colorettale;
• Cancro colorettale metastatico inizialmente non resecabile non precedentemente trattato con chemioterapia per malattia metastatica;
• Almeno una lesione misurabile secondo RECIST 1.1.;
• Disponibilità di un campione di tessuto tumorale (tumore primario e/o sedi metastatiche);
• Maschio o femmina di età compresa tra 18 e 75 anni;
• PS ECOG ≤2 per pazienti di età ≤70 anni; ECOG PS 0 per pazienti di età compresa tra 71 e 75 anni;
• Aspettativa di vita di almeno 12 settimane;
• Precedente chemioterapia adiuvante consentita solo se con fluoropirimidina in monoterapia e trascorsi più di 6 mesi tra la fine dell'adiuvante e la prima recidiva;
• RAS (codoni 12, 13, 59, 61, 117 e 146 dei geni KRAS e NRAS) stato wild-type di carcinoma colorettale primario o metastasi correlate (valutazione di laboratorio locale o centrale);
• Funzione ematologica adeguata: neutrofili >1,5 x 109/L, piastrine >100 x 109/L, emoglobina >9 g/dl;
• Adeguata funzionalità epatica e renale: bilirubina totale 1,5 volte i limiti superiori della norma (UNL) dei valori normali e AST (SGOT) e/o ALT (SGPT) <2,5 x UNL (o <5 x UNL in caso di metastasi epatiche) fosfatasi alcalina <2,5 x UNL (o <5 x UNL in caso di metastasi epatiche); clearance della creatinina ≥50 mL/min o creatinina sierica 1,5 x UNL;
• INR o aPTT ≤1,5 ​​× ULN. I pazienti che assumono dosi terapeutiche di anticoagulanti sono idonei se assumono una dose stabile di anticoagulante per 28 giorni con valori INR e PTT stabili;
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza del sangue negativo alla visita di riferimento. Per questo studio, le donne in età fertile sono definite come tutte le donne dopo la pubertà, a meno che non siano in postmenopausa da almeno 12 mesi continuativi, siano chirurgicamente sterili o sessualmente inattive;
• I soggetti e i loro partner devono essere disposti a evitare la gravidanza durante lo studio e fino a 6 mesi dopo l'ultimo trattamento di prova. I soggetti di sesso maschile con partner femminili in età fertile e i soggetti di sesso femminile in età fertile devono, pertanto, essere disposti a utilizzare una contraccezione adeguata come approvato dallo sperimentatore (misura contraccettiva barriera o contraccezione orale);
• Volontà e capacità di rispettare il protocollo;
• Consenso informato scritto alle procedure dello studio e alle analisi molecolari.

Criteri di esclusione:

• Radioterapia in qualsiasi sito entro 4 settimane prima dello studio;
• Precedente chemioterapia adiuvante contenente oxaliplatino;
• Precedente trattamento con cetuximab;
• Trattamento precedente con agonisti CD137, anticorpi terapeutici anti-CTLA4, anti-PD-1 o anti-PD-L1 o agenti mirati alla via;
• Trattamento con qualsiasi farmaco sperimentale entro 30 giorni prima dell'arruolamento o 2 emivite dell'agente sperimentale (a seconda di quale sia la più lunga);
• Chirurgia maggiore per qualsiasi motivo, ad eccezione della biopsia diagnostica, entro 4 settimane dal trattamento di prova e/o se il soggetto non si è completamente ripreso dall'intervento entro 4 settimane dal trattamento di prova, o previsione della necessità di un intervento di chirurgia maggiore durante il corso dello studio;
• I soggetti che ricevono agenti immunosoppressori (come gli steroidi) per qualsiasi motivo devono sospendere gradualmente questi farmaci prima dell'inizio del trattamento sperimentale (ad eccezione dei soggetti con insufficienza surrenalica, che possono continuare con i corticosteroidi alla dose sostitutiva fisiologica, equivalente a < 10 mg di prednisone al giorno). ).

Appunti:

1. I soggetti che ricevono bifosfonati o denosumab sono idonei a condizione che il trattamento sia iniziato almeno 14 giorni prima della prima dose del trattamento di prova;

2. La somministrazione precedente o in corso di steroidi sistemici per la gestione di un fenomeno allergico acuto è accettabile purché si preveda che la somministrazione di steroidi sarà completata in 14 giorni o che la dose giornaliera dopo 14 giorni sarà ≤ 10 mg al giorno di prednisone equivalente.

   • Tutti i soggetti con metastasi cerebrali, ad eccezione di quelli che soddisfano i seguenti criteri:

UN. Le metastasi cerebrali sono state trattate localmente, non sono progredite da almeno 2 mesi dopo il completamento della terapia e non è richiesta alcuna terapia di mantenimento con steroidi, e b. Nessun sintomo neurologico in corso correlato alla localizzazione cerebrale della malattia (sequele che sono una conseguenza del trattamento delle metastasi cerebrali sono accettabili).

• Neuropatia periferica sintomatica > grado 2 NCI-CTCAE v5.0;
• Altri tumori maligni coesistenti o precedenti malattie maligne (diverse dal cancro del colon-retto) negli ultimi 5 anni ad eccezione del carcinoma a cellule basali o squamose della pelle o del carcinoma in situ (vescica, cervicale, seno);
• Precedente trapianto di organi, compreso il trapianto di cellule staminali allogeniche;

• Infezioni acute o croniche significative, tra cui, tra le altre:

  1. Storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana o sindrome da immunodeficienza acquisita nota;
  2. Epatite B attiva (definita come avente un test dell'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] positivo prima della registrazione) o epatite C. Note: Pazienti con pregressa infezione da virus dell'epatite B (HBV) o infezione da HBV risolta (definita come avente un test HBsAg negativo e un anticorpo positivo per l'antigene core dell'epatite B [anticorpo anti-HBc]) sono ammissibili. I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'RNA dell'HCV.
  3. Tubercolosi attiva (storia di esposizione o storia di test TB positivo; più presenza di sintomi clinici, risultati fisici o radiografici).

• Malattia autoimmune attiva, inclusa ma non limitata a miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla, vasculite , o glomerulonefrite, che potrebbe peggiorare quando si riceve un agente immunostimolante:

  1. Sono ammissibili i soggetti con diabete di tipo I, vitiligine, psoriasi, ipo e ipertiroidismo che non necessitano di trattamento immunosoppressivo;
  2. La storia di ipotiroidismo autoimmune correlato a una dose stabile di ormone sostitutivo della tiroide può essere eleggibile per questo studio;
  3. La storia del diabete mellito di tipo I controllato su un regime di insulina stabile può essere eleggibile per questo studio;
  4. I soggetti che richiedono la sostituzione ormonale con corticosteroidi sono idonei se gli steroidi sono somministrati solo ai fini della sostituzione ormonale e alla dose ≤ 10 mg o 10 mg di prednisone equivalente al giorno;
  5. La somministrazione di steroidi attraverso una via nota per provocare un'esposizione sistemica minima (topica, intranasale, introoculare o inalazione) è accettabile.
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica (inclusa polmonite), polmonite indotta da farmaci, polmonite organizzata (ad es. bronchiolite obliterante, polmonite organizzata criptogenetica) o evidenza di polmonite attiva alla TC del torace di screening. Nota: è consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi);
• Ipersensibilità grave nota in precedenza al prodotto sperimentale o a qualsiasi componente nelle sue formulazioni, incluse reazioni di ipersensibilità grave nota ai moAbs (grado NCI CTCAE v5.0 ≥ 3), anamnesi o anafilassi o asma non controllato (ovvero 3 o più caratteristiche di asma controllata);
• Donne in gravidanza o in allattamento. Donne in età fertile con test di gravidanza positivo o assente al basale. Le donne in postmenopausa devono essere amenorroiche da almeno 12 mesi per essere considerate non potenzialmente fertili.

- Maschi e femmine sessualmente attivi (in età fertile) non disposti a praticare la contraccezione (misura contraccettiva barriera o contraccezione orale) durante lo studio e fino a 6 mesi dopo l'ultimo trattamento di prova.

• Abuso noto di alcol o droghe;

• Storia di malattia intercorrente incontrollata inclusa ma non limitata a:

  1. Ipertensione non controllata dalle terapie standard (non stabilizzata a 150/90 mmHg o inferiore);
  2. o, infezione attiva incontrollata che richieda antibiotici al momento dell'inizio del trattamento in studio.
• Malattia cardiovascolare clinicamente significativa (cioè attiva), ad esempio accidenti cerebrovascolari (≤6 mesi), attacco ischemico transitorio, infarto miocardico (≤6 mesi), angina grave/instabile, bypass coronarico/periferico, New York Heart Association (NYHA) insufficienza cardiaca congestizia di grado II o superiore, grave aritmia cardiaca che richieda farmaci (incluso il corretto prolungamento dell'intervallo QT [QTc] > 470 msec calcolato secondo Fridericia e/o pacemaker o precedente diagnosi di sindrome congenita del QT lungo) o embolia polmonare sintomatica;
• coagulopatia incontrollata;
• Mancanza di integrità del tratto gastrointestinale superiore o sindrome da malassorbimento; malattia infiammatoria intestinale attiva (cioè pazienti che richiedono interventi medici correnti o che sono sintomatici).
• Tutte le altre malattie significative che, a giudizio dello Sperimentatore, potrebbero compromettere la tolleranza del soggetto al trattamento di prova;
• Qualsiasi condizione psichiatrica che vieterebbe la comprensione o la prestazione del consenso informato e che limiterebbe il rispetto dei requisiti del processo;
• Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o anticipazione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio. Nota: è consentita la somministrazione di vaccini inattivati ​​(ad esempio vaccini influenzali inattivati);
• Trattamento con corticosteroidi sistemici o altri farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi ma non limitati a prednisone, desametasone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti del fattore di necrosi antitumorale [TNF]) entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, o requisito per i farmaci immunosoppressivi sistemici durante lo studio. È consentito l'uso di corticosteroidi e mineralcorticoidi per via inalatoria (ad es. fludrocortisone);
• Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi ma non limitati a interferoni o interleuchina-2) entro 4 settimane o cinque emivite del farmaco, qualunque sia il più lungo, prima dell'inizio del trattamento in studio;
• Incapacità giuridica o limitata capacità giuridica.