АВЕЛУМАБ, ЦЕТУКСИМАБ и mFOLFOXIRI в качестве начальной терапии пациентов с нерезектабельным метастатическим колоректальным раком (AVETRIC)

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденный диагноз колоректальной аденокарциномы;
• Первоначально нерезектабельный метастатический колоректальный рак, ранее не леченный химиотерапией по поводу метастатического заболевания;
• По крайней мере одно измеримое поражение в соответствии с RECIST 1.1.;
• Наличие образца опухолевой ткани (первичная опухоль и/или метастатические очаги);
• Мужчина или женщина от 18 до 75 лет;
• ECOG PS ≤2 для пациентов в возрасте ≤70 лет; ECOG PS 0 для пациентов в возрасте от 71 до 75 лет;
• Продолжительность жизни не менее 12 недель;
• Предыдущая адъювантная химиотерапия разрешена только в случае монотерапии фторпиримидином и если между окончанием адъювантной терапии и первым рецидивом прошло более 6 месяцев;
• RAS (кодоны 12, 13, 59, 61, 117 и 146 генов KRAS и NRAS) статус дикого типа первичного колоректального рака или связанных с ним метастазов (локальная или центральная лабораторная оценка);
• Адекватная гематологическая функция: нейтрофилы >1,5 x 109/л, тромбоциты >100 x 109/л, гемоглобин >9 г/дл;
• Адекватная функция печени и почек: общий билирубин в 1,5 раза превышает верхние пределы нормы (ВНЛ) нормальных значений и АСТ (SGOT) и/или АЛТ (SGPT) <2,5 x UNL (или <5 x UNL в случае метастазов в печень) щелочная фосфатаза <2,5 x UNL (или <5 x UNL в случае метастазов в печень); клиренс креатинина ≥50 мл/мин или креатинин сыворотки 1,5 x UNL;
• МНО или АЧТВ ≤1,5 ​​× ВГН. Пациенты, получающие терапевтические дозы антикоагулянтов, имеют право на участие, если они получают стабильную дозу антикоагулянта в течение 28 дней со стабильными значениями МНО и АЧТВ;
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат анализа крови на беременность при исходном посещении. Для этого исследования женщины детородного возраста определяются как все женщины после полового созревания, за исключением случаев, когда они находятся в постменопаузе в течение не менее 12 месяцев подряд, хирургически бесплодны или сексуально неактивны;
• Субъекты и их партнеры должны быть готовы избегать беременности во время испытания и в течение 6 месяцев после последнего пробного лечения. Субъекты мужского пола с партнершами детородного возраста и субъекты женского пола детородного возраста должны, следовательно, быть готовы использовать адекватную контрацепцию, одобренную исследователем (средства барьерной контрацепции или оральные контрацептивы);
• Воля и способность соблюдать протокол;
• Письменное информированное согласие на процедуры исследования и молекулярные анализы.

Критерий исключения:

• Лучевая терапия на любой участок в течение 4 недель до исследования;
• Предыдущая адъювантная химиотерапия, содержащая оксалиплатин;
• Предшествующее лечение цетуксимабом;
• Предшествующее лечение агонистами CD137, анти-CTLA4, анти-PD-1 или анти-PD-L1 терапевтическими антителами или агентами, воздействующими на пути;
• Лечение любым исследуемым препаратом в течение 30 дней до включения в исследование или 2 периода полувыведения исследуемого препарата (в зависимости от того, что дольше);
• Обширное хирургическое вмешательство по любой причине, за исключением диагностической биопсии, в течение 4 недель после пробного лечения и/или если субъект не полностью восстановился после операции в течение 4 недель после пробного лечения, или в ожидании необходимости серьезного хирургического вмешательства в течение курса исследования;
• Субъекты, получающие иммунодепрессанты (например, стероиды) по любой причине, должны постепенно снижать дозу этих препаратов до начала пробного лечения (за исключением субъектов с надпочечниковой недостаточностью, которые могут продолжать прием кортикостероидов в физиологической заместительной дозе, эквивалентной < 10 мг преднизолона в день). ).

Примечания:

1. Субъекты, получающие бисфосфонат или деносумаб, имеют право на участие, если лечение было начато не менее чем за 14 дней до первой дозы пробного лечения;

2. Предшествующее или текущее введение системных стероидов для лечения острого аллергического явления допустимо, если ожидается, что введение стероидов будет завершено через 14 дней или что суточная доза после 14 дней будет ≤ 10 мг в день. эквивалента преднизолона.

   • Все субъекты с метастазами в головной мозг, кроме тех, которые соответствуют следующим критериям:

а. Метастазы в головной мозг подвергались местному лечению, не прогрессировали по крайней мере через 2 месяца после завершения терапии, поддерживающая терапия стероидами не требуется, и b. Отсутствие продолжающейся неврологической симптоматики, связанной с мозговой локализацией заболевания (допустимы последствия, являющиеся следствием лечения метастазов в головной мозг).

• Симптоматическая периферическая невропатия > 2 степени NCI-CTCAE v5.0;
• Другие сопутствующие злокачественные новообразования или предшествующие злокачественные заболевания (кроме колоректального рака) в течение последних 5 лет, за исключением базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи или рака in situ (мочевого пузыря, шейки матки, молочной железы);
• предшествующая трансплантация органов, в том числе аллогенная трансплантация стволовых клеток;

• Серьезные острые или хронические инфекции, в том числе, среди прочего:

  1. Известный положительный результат тестирования на вирус иммунодефицита человека или известный синдром приобретенного иммунодефицита в анамнезе;
  2. Активный гепатит В (определяется как наличие положительного теста на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] перед регистрацией) или гепатит С. Примечания. положительный результат теста на антитела к коровому антигену гепатита В [анти-HBc]). Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция (ПЦР) дает отрицательный результат на РНК ВГС.
  3. Активный туберкулез (в анамнезе воздействие или положительный результат теста на туберкулез в анамнезе плюс наличие клинических симптомов, физических или рентгенологических данных).

• Активное аутоиммунное заболевание, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз, васкулит , или гломерулонефрит, который может ухудшиться при приеме иммуностимулирующего средства:

  1. Субъекты с диабетом типа I, витилиго, псориазом, гипо- и гипертиреозом, не требующие иммуносупрессивного лечения, имеют право;
  2. История аутоиммунного гипотиреоза на стабильной дозе заместительного гормона щитовидной железы может иметь право на участие в этом исследовании;
  3. История контролируемого сахарного диабета I типа при стабильном режиме инсулинотерапии может иметь право на участие в этом исследовании;
  4. Субъекты, нуждающиеся в заместительной гормональной терапии кортикостероидами, имеют право на участие, если стероиды вводятся только с целью заместительной гормональной терапии и в дозе ≤ 10 мг или эквивалентной 10 мг преднизолона в день;
  5. Допускается введение стероидов способами, которые, как известно, приводят к минимальному системному воздействию (местное, интраназальное, внутриглазное или ингаляционное).
• История идиопатического легочного фиброза (включая пневмонит), лекарственно-индуцированного пневмонита, организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита, криптогенной организующейся пневмонии) или признаки активного пневмонита при скрининговой КТ грудной клетки. Примечание: в анамнезе допускается лучевой пневмонит в поле облучения (фиброз);
• Известная предшествующая тяжелая гиперчувствительность к исследуемому продукту или любому компоненту в его составе, включая известные тяжелые реакции гиперчувствительности к моАт (NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 3), любая история или анафилаксия, или неконтролируемая астма (то есть 3 или более признаков частичной контролируемая астма);
• Беременные или кормящие женщины. Женщины детородного возраста с положительным тестом на беременность или без него на исходном уровне. Женщины в постменопаузе должны иметь аменорею в течение не менее 12 месяцев, чтобы считаться неспособными к деторождению.

Сексуально активные мужчины и женщины (детородного возраста), не желающие использовать средства контрацепции (барьерные средства контрацепции или оральные контрацептивы) во время исследования и в течение 6 месяцев после последнего пробного лечения.

• Известное злоупотребление алкоголем или наркотиками;

• В анамнезе неконтролируемое интеркуррентное заболевание включало, но не ограничивалось:

  1. Артериальная гипертензия, не контролируемая стандартной терапией (не стабилизированная до 150/90 мм рт.ст. и ниже);
  2. или неконтролируемая активная инфекция, требующая антибиотиков на момент начала исследуемого лечения.
• Клинически значимое (т.е. активное) сердечно-сосудистое заболевание, например, нарушения мозгового кровообращения (≤6 месяцев), транзиторная ишемическая атака, инфаркт миокарда (≤6 месяцев), тяжелая/нестабильная стенокардия, коронарное/периферическое шунтирование, Нью-Йоркская ассоциация кардиологов (NYHA) застойная сердечная недостаточность II степени или более высокой степени, серьезная сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения (включая удлинение правильного интервала QT [QTc] > 470 мс, рассчитанное по Фридериции и/или кардиостимулятору, или предшествующий диагноз врожденного синдрома удлиненного интервала QT) или симптоматическая легочная эмболия;
• неконтролируемая коагулопатия;
• нарушение целостности верхних отделов желудочно-кишечного тракта или синдром мальабсорбции; активное воспалительное заболевание кишечника (т. е. пациенты, нуждающиеся в текущем медицинском вмешательстве или имеющие симптомы).
• Все другие серьезные заболевания, которые, по мнению исследователя, могут ухудшить толерантность субъекта к пробному лечению;
• Любое психическое состояние, препятствующее пониманию или предоставлению информированного согласия и ограничивающее соблюдение требований исследования;
• Введение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидание того, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется во время исследования. Примечание: допускается введение инактивированных вакцин (например, инактивированных гриппозных вакцин);
• Лечение системными кортикостероидами или другими системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, преднизолон, дексаметазон, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и препараты против фактора некроза опухоли [ФНО]) в течение 2 недель до начала исследуемого лечения или необходимости для системных иммунодепрессантов во время исследования. Допускается применение ингаляционных кортикостероидов и минералокортикоидов (например, флудрокортизона);
• Лечение системными иммуностимулирующими средствами (включая, помимо прочего, интерфероны или интерлейкин-2) в течение 4 недель или пяти периодов полувыведения препарата, в зависимости от того, что дольше, до начала исследуемого лечения;
• Недееспособность или ограниченная дееспособность.