BRAVE 研究 - 结合病例对照和基于家庭的方法鉴定与二尖瓣主动脉瓣相关的遗传变异。 (BRAVE)
二尖瓣主动脉瓣基因研究 - BRAVE 研究
二尖瓣主动脉瓣 (BAV) 是一般人群中最常见的先天性心脏异常（占所有个体的 1-2%）。 在受影响的人中，主动脉瓣（确保心脏左泵室、左心室和主体动脉主动脉之间单向血液流动的结构）由 2 个而不是 3 个小叶组成。 这种布置会导致受影响的阀门打开受限或导致泄漏。 这两种情况都会对心脏造成压力，各个年龄段的 BAV 患者可能需要手术来更换受影响的瓣膜。 因此，BAV 是一种与严重健康不良和早期死亡相关的疾病。
众所周知，BAV 在家族中聚集，很可能有遗传原因。 我们不完全了解 BAV 的遗传或参与其发展的特定基因。 深入了解这一点是 BRAVE 研究的基础。
我们将邀请患有 BAV 的患者及其亲属（他们可能患有也可能没有 BAV）参与研究。 从参与者那里获得的血液样本将用于分析他们的基因组成。 该信息与关于谁患有和未患有 BAV 的临床数据相关联，将可能有助于识别导致该疾病的基因变化。 我们希望，这将使我们更好地了解导致这种严重和普遍情况的机制。
研究概览
详细说明
二尖瓣主动脉瓣是普通人群中最常见的先天性心脏瓣膜畸形，患病率估计在 0.5 - 2% 之间。 男性比女性更常见，比例在 2:1 和 3:1 之间。 BAV的患病率在不同种族之间存在显着差异。 BAV 有时与其他非瓣膜性心血管表型相关，例如 主动脉缩窄、左冠状动脉系统和颅内动脉瘤。 BAV 的存在与升主动脉扩张密切相关，与瓣膜功能无关。 据报道，56% 的 30 岁人群和 88% 的 80 岁人群发生 BAV 相关的升主动脉扩张。
BAV 的存在可能与严重的心血管并发症有关。 在一项长期观察性研究中，BAV 患者的总生存期与年龄和性别匹配的一般人群中的受试者相同，但 BAV 与 27% 的受试者需要手术干预相关。 此外，在此期间，所有 BAV 受试者中有 33% 发生了心血管医学事件（心力衰竭、感染性心内膜炎和中风）。
BAV表现出很强的家族聚集性，表明它具有很强的遗传基础。 在一项针对 BAV 患者一级亲属的超声心动图调查中，36.7% 的家庭至少有 2 名成员患有这种异常。 在一项对来自 48 个大家庭的 309 名受试者的研究中，计算得出 BAV 的遗传率为 89%。在 38 个大家庭（324 个人）中进行的全基因组连锁扫描显示了与 5 个染色体位点 - 18q22、5q21、13q34、9q34 连锁的证据, 17q24。 当单独分析时，大多数家族仅对单个基因座有贡献，表明 BAV 的异源遗传起源。 基于这些观察，提出了一种外显率降低的常染色体显性遗传的寡基因模型。
尽管有很强的家族聚集性，但迄今为止只有少数基因位点与 BAV 相关。 存在 BAV 与 NOTCH1 基因（易位相关蛋白）关联的最有力证据——其产物是细胞命运决定的发育控制中的重要元素。 其他候选基因座包括 TGFBR2（转化生长因子 β 受体 2 基因）、GATA5（GATA 结合蛋白基因）和 eNOS（内皮一氧化氮合酶基因）。 然而，已识别的位点仅能解释一小部分 BAV 遗传力。
现代 DNA 分析，尤其是下一代测序，可以更快、更准确地识别与疾病相关的变异。 该项目的目标是使用此类技术结合病例对照和基于家庭的方法来识别易患 BAV 的遗传变异和基因。 更好地了解 BAV 的遗传基础在未来可能有助于改善这种瓣膜性心脏病的管理。
这项 BRAVE 研究将招募先前或新诊断为 BAV 的患者。 尽可能多的指示患者的亲属将被招募到研究中（基于家庭的分析）。 他们将通过超声心动图检查是否存在 BAV。 为了病例对照分析的目的，将招募另外一组具有三个小叶瓣膜的不相关的健康个体。
所有参与者的人口统计和临床数据将使用专门设计的问卷和访问他们的医疗记录来收集。 有关影像学检查的数据将从病历或为筛查目的而进行的超声心动图中获得。
血液样本将用于分离遗传物质和随后的遗传分析。 可以对血样进行额外的实验室测试，为基因分析的结果提供支持证据。
主要分析将包括从 DNA 测序中识别和分类每个个体的遗传变异，然后查看 BAV 受试者与没有 BAV 的受试者（病例对照设计）或受试者中是否存在任何特定变异或变异集是否更常见与 BAV 但不是在未受影响的家庭成员中（基于家庭的方法）。
研究类型
注册 (估计的)
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Aidan Bolger, Dr
- 邮箱：aidan.bolger@uhl-tr.nhs.uk
研究联系人备份
- 姓名：Radek Debiec, Dr
- 邮箱：radoslaw.debiec@uhl-tr.nhs.uk
学习地点
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Kettering、英国
- 招聘中
- Kettering General Hospital
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接触：
- Simon Hetherington, Dr
- 邮箱：simon.hetherington@kgh.nhs.uk
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首席研究员：
- Simon Hetherington, Dr
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Leicester、英国
- 招聘中
- University Hospitals of Leicester
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接触：
- Radek Debiec, Dr
- 邮箱：radoslaw.debiec@uhl-tr.nhs.uk
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首席研究员：
- Aidan Bolger, Dr
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London、英国
- 招聘中
- Imperial College Healthcare NHS Trust
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接触：
- Andrew Chuwuemeka, Dr
- 邮箱：andrew.chukwuemeka@nhs.net
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首席研究员：
- Andrew Chukwuemeka, Dr
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Sheffield、英国
- 招聘中
- Sheffield teaching hospital NHS foundation trust
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接触：
- Nigel Wheeldon, Dr
- 邮箱：nigel.wheeldon@sth.nhs.uk
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首席研究员：
- Nigel Wheeldon, Dr
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
取样方法
研究人群
他们的医疗团队将确定并邀请患有该病症的合适患者（指标患者）参加研究。 在与指示患者面谈期间将确定亲属，并邀请指示患者参加研究。
将向 18 岁以下的受试者提供特定年龄的文件（信息传单、邀请函和同意书）。 将征求此类参与者以及此类参与者的父母或法定监护人的知情同意。
描述
纳入标准：
- 1. 所有诊断为 BAV 的门诊和住院患者，不分性别，年龄在 10 岁及以上。
2.符合年龄标准的患病和未患病的一级亲属。
排除标准：
1) 患者无法给予知情同意。
2) 已知感染了 HIV、乙型肝炎、丙型肝炎或任何其他因未固定材料而造成感染风险的病原体的患者。
3) 患有已知细胞遗传学疾病的患者，例如 非整倍体、染色体异常和已知的核型异常。
4) 确诊或疑似患有孟德尔综合征的患者（例如 马凡综合征、Loeys-Dietz 综合征、Ehlers-Danlos 综合征）。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 观测模型：以家庭为基础
- 时间观点：追溯
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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BRAVE 研究的主要目标是确定与 BAV 相关的基因位点。
大体时间：48 个月
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主要分析将包括从 DNA 测序中识别和分类每个个体的遗传变异，然后查看 BAV 受试者与没有 BAV 的受试者（病例对照设计）或受试者中是否存在任何特定变异或变异集是否更常见与 BAV 但不是在未受影响的家庭成员中（基于家庭的方法）。
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48 个月
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Aidan Bolger, Dr、Principal Investigator
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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