The BRAVE Study – A kéthegyű aortabillentyűhöz kapcsolódó genetikai variánsok azonosítása eset-kontroll és családalapú megközelítések kombinációjával. (BRAVE)
Bicuspid aortic vAlVe genetikai kutatás - BRAVE Study
A bicuspidalis aortabillentyű (BAV) a leggyakoribb veleszületett szívelégtelenség az általános populációban (az összes egyén 1-2%-a). Az érintett emberekben az aortabillentyű (az a szerkezet, amely biztosítja az egyirányú véráramlást a szív bal pumpáló kamrája, a bal kamra és a fő artéria, az aorta között) 3 helyett 2 szórólapból áll. Ez az elrendezés az érintett szelep korlátozott nyitását vagy szivárgását okozhatja. Mindkét helyzet megterheli a szívet, és a BAV-ban szenvedő betegeknél a teljes életkorban műtétre lehet szükség az érintett billentyű cseréje érdekében. A BAV tehát jelentős rosszulléttel és korai halálozással járó állapot.
A BAV ismert, hogy családokba tömörül, és valószínűleg genetikai oka van. Nem teljesen értjük a BAV öröklődését vagy a fejlődésében részt vevő specifikus géneket. Ennek további megismerése a BRAVE tanulmány alapja.
Megkérjük a BAV-ban szenvedő betegeket és hozzátartozóikat (akiknek lehet BAV-ja vagy nem), hogy vegyenek részt a vizsgálatban. A résztvevőktől vett vérmintákat genetikai összetételük elemzésére használják fel. Ez az információ a BAV-ban szenvedő és nem szenvedő klinikai adatokkal összekapcsolva potenciálisan lehetővé teszi a betegségért felelős génváltozások azonosítását. Reméljük, hogy ezáltal sokkal jobban megértjük azokat a mechanizmusokat, amelyek ehhez a súlyos és gyakori állapothoz vezetnek.
A tanulmány áttekintése
Részletes leírás
A kétszárnyú aortabillentyű a leggyakoribb veleszületett szívbillentyű-anomália az általános populációban, prevalenciája 0,5-2% közé esik. Gyakrabban fordul elő férfiaknál, mint nőknél, az arányok 2:1 és 3:1 között vannak. A BAV prevalenciája szignifikáns különbségeket mutat a különböző etnikai csoportok között. A BAV időnként más, nem billentyűszerű kardiovaszkuláris fenotípusokkal is társul, pl. aorta coarctatio, bal domináns koszorúér rendszer és intracranialis aneurizmák. A BAV jelenléte erősen összefügg a felszálló aorta dilatációjával, függetlenül a billentyűfunkciótól. A 30 évesek 56%-ánál és a 80 évesek 88%-ánál számoltak be a felszálló aorta BAV-val összefüggő kitágulásáról.
A BAV jelenléte súlyos kardiovaszkuláris szövődményekkel járhat. Egy hosszú távú megfigyeléses vizsgálatban a BAV-betegek teljes túlélése megegyezett az általános populáció korának és nemének megfelelő alanyokkal, de a BAV a sebészeti beavatkozás szükségességével járt az alanyok 27%-ánál. Ezenkívül a szív- és érrendszeri betegségek (szívelégtelenség, fertőző endocarditis és stroke) az összes BAV-ban szenvedő alany 33%-ánál fordultak elő ebben az időszakban.
A BAV erős családi klaszterezést mutat, ami azt jelzi, hogy erős genetikai alapja van. A BAV-ban szenvedő betegek első fokú hozzátartozói körében végzett echokardiográfiás felmérésben a családok 36,7%-ában volt legalább 2 ilyen anomália. Egy 48 tágabb családból származó 309 alanyon végzett vizsgálatban a BAV örökölhetőségét 89%-ra számolták. A 38 kiterjedt családban (324 személy) végzett teljes genom kapcsolódási szkennelés bizonyítékot mutatott 5 kromoszómális lókuszhoz - 18q22, 5q21, 13q34, 9q34 , 17q24. Külön elemezve a családok többsége csak egyetlen lókuszhoz járult hozzá, ami a BAV heterogén genetikai eredetére utal. Ezen megfigyelések alapján az autoszomális domináns öröklődés oligogén modelljét javasolták csökkent penetranciával.
Az erős családi klaszterezés ellenére eddig csak néhány genetikai lókuszt kapcsoltak a BAV-hoz. A legerősebb bizonyíték a BAV és a NOTCH1 gén (transzlokációhoz társuló fehérje) közötti kapcsolatra, amely termék fontos eleme a sejtsors-döntések fejlődési szabályozásának. További jelölt lókuszok közé tartozik a TGFBR2 (transzformáló növekedési faktor béta receptor 2 gén), a GATA5 (GATA-kötő fehérje gén) és az eNOS (endothel nitrogén-monoxid szintáz gén). Az azonosított lókuszok azonban a BAV öröklődésének csak kis részét magyarázzák.
A modern DNS-elemzés, különösen a következő generációs szekvenálás lehetővé teszi a betegséggel kapcsolatos változatok gyorsabb és pontosabb azonosítását. A projekt célja, hogy ilyen technológiát alkalmazzon a BAV-ra hajlamos genetikai variánsok és gének azonosítására, esetkontroll és családalapú megközelítések kombinációjával. A BAV genetikai hátterének jobb megértése a jövőben segíthet a szívbillentyű-betegség kezelésének javításában.
Ez a BRAVE vizsgálat olyan betegeket fog toborozni, akiknél korábbi vagy új diagnózisú BAV. Az indexbeteg minél több hozzátartozóját bevonják a vizsgálatba (családi elemzés). Echokardiográfiával szűrik őket BAV jelenlétére. Az esetkontroll elemzése céljából további, három szeleppel rendelkező, nem rokon egészséges egyénekből álló csoportot vesznek fel.
Minden résztvevő demográfiai és klinikai adatait célirányosan megtervezett kérdőívek és orvosi feljegyzéseik segítségével gyűjtik össze. A képalkotó vizsgálatok adatait az orvosi feljegyzésekből vagy a szűrés céljából végzett echokardiogramból nyerjük.
A vérmintákat a genetikai anyag izolálására és az azt követő genetikai elemzésre használják fel. További laboratóriumi vizsgálatok végezhetők a vérmintákon, hogy alátámasztsák a genetikai elemzés eredményeit.
A fő elemzések az egyes egyedek genetikai variánsainak azonosításából és katalogizálásából állnak a DNS-szekvenálás alapján, majd megvizsgálják, hogy egy adott változat vagy variánskészletek gyakrabban jelen vannak-e a BAV-alanyokban, mint a BAV-val nem rendelkezőkben (eset-kontroll tervezés) vagy az alanyokban. BAV-val, de nem érintett családtagoknál (családalapú megközelítés).
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Becsült)
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi kapcsolat
- Név: Aidan Bolger, Dr
- E-mail: aidan.bolger@uhl-tr.nhs.uk
Tanulmányozza a kapcsolattartók biztonsági mentését
- Név: Radek Debiec, Dr
- E-mail: radoslaw.debiec@uhl-tr.nhs.uk
Tanulmányi helyek
-
-
-
Kettering, Egyesült Királyság
- Toborzás
- Kettering General Hospital
-
Kapcsolatba lépni:
- Simon Hetherington, Dr
- E-mail: simon.hetherington@kgh.nhs.uk
-
Kutatásvezető:
- Simon Hetherington, Dr
-
Leicester, Egyesült Királyság
- Toborzás
- University Hospitals of Leicester
-
Kapcsolatba lépni:
- Radek Debiec, Dr
- E-mail: radoslaw.debiec@uhl-tr.nhs.uk
-
Kutatásvezető:
- Aidan Bolger, Dr
-
London, Egyesült Királyság
- Toborzás
- Imperial College Healthcare NHS Trust
-
Kapcsolatba lépni:
- Andrew Chuwuemeka, Dr
- E-mail: andrew.chukwuemeka@nhs.net
-
Kutatásvezető:
- Andrew Chukwuemeka, Dr
-
Sheffield, Egyesült Királyság
- Toborzás
- Sheffield teaching hospital NHS foundation trust
-
Kapcsolatba lépni:
- Nigel Wheeldon, Dr
- E-mail: nigel.wheeldon@sth.nhs.uk
-
Kutatásvezető:
- Nigel Wheeldon, Dr
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Mintavételi módszer
Tanulmányi populáció
Az ilyen állapotú megfelelő betegeket (indexbetegek) egészségügyi csoportjaik azonosítják, és meghívják őket a vizsgálatban való részvételre. A hozzátartozókat az indexbeteggel folytatott interjú során azonosítják, és meghívják őket a vizsgálatban való részvételre.
A 18 éven aluli alanyok számára életkorhoz kötött dokumentumokat (tájékoztatók, meghívólevelek és beleegyezési űrlapok) biztosítunk. Az ilyen résztvevőktől, valamint a résztvevők szülőjétől vagy törvényes gyámjától tájékozott hozzájárulást kell kérni.
Leírás
Bevételi kritériumok:
- 1. Minden járó- és fekvőbeteg, akinek diagnosztizáltak BAV-ja, bármelyik nemtől, 10 éves és idősebb.
2. Az életkori kritériumoknak megfelelő érintett és nem érintett elsőfokú hozzátartozók.
Kizárási kritériumok:
1) A betegek nem tudnak tájékozott beleegyezést adni.
2) Olyan betegek, akikről ismert, hogy fertőzöttek HIV-vel, Hepatitis B-vel, Hepatitis C-vel vagy bármely más kórokozóval, amely fertőzésveszélyt jelent a nem rögzített anyag miatt.
3) Ismert citogenetikai rendellenességben szenvedő beteg pl. aneuploidia, kromoszóma-rendellenességek és ismert kariotípus-rendellenességek.
4) Mendeli szindrómában diagnosztizált vagy gyanított betegek (pl. Marfan-szindróma, Loeys-Dietz-szindróma, Ehlers-Danlos-szindróma).
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Megfigyelési modellek: Családi alapú
- Időperspektívák: Visszatekintő
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
A BRAVE vizsgálat elsődleges célja a BAV-val kapcsolatos genetikai lókuszok azonosítása.
Időkeret: 48 hónap
|
A fő elemzések az egyes egyedek genetikai variánsainak azonosításából és katalogizálásából állnak a DNS-szekvenálás alapján, majd megvizsgálják, hogy egy adott változat vagy variánskészletek gyakrabban jelen vannak-e a BAV-alanyokban, mint a BAV-val nem rendelkezőkben (eset-kontroll tervezés) vagy az alanyokban. BAV-val, de nem érintett családtagoknál (családalapú megközelítés).
|
48 hónap
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Nyomozók
- Kutatásvezető: Aidan Bolger, Dr, Principal Investigator
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Tényleges)
Elsődleges befejezés (Becsült)
A tanulmány befejezése (Becsült)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Tényleges)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
További vonatkozó MeSH feltételek
- Szívbetegségek
- Veleszületett rendellenességek
- Aortabillentyű betegség
- Szívbillentyű betegségek
- Veleszületett szívhibák
- Szív- és érrendszeri rendellenességek
- Szív-és érrendszeri betegségek
- Egészségügyi szolgáltatások igazgatása
- Egészségügyi ellátás minősége
- Eredményértékelés, egészségügyi ellátás
- Eredmény- és folyamatértékelés, egészségügyi ellátás
- Vigyázó várakozás
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- EDGE: 51674
Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)
Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .